ω-3脂肪酸的自乳化組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供含有選自ω-3多元不飽和脂肪酸、其藥學(xué)上可接受的鹽和醋的至少一 種的自乳化組合物、其藥物、其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] ω-3多元不飽和脂肪酸下記作ω-3 PUFA)已知有α-亞麻酸、二十碳五締酸 下記作ΕΡΑ)、二十二碳六締酸下記作DHA)等。由于ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的鹽和醋 顯示出抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質(zhì)降低作用、抗炎作用、抗癌作用、中 樞作用等各種作用，因此被混合在各種食品中，或者作為健康食品或藥品來銷售。
[0003] ΕΡΑ乙醋下記作ΕΡΑ-Ε)作為閉塞性動脈硬化所伴隨的潰瘍、疼痛和冷感的改善 和高脂血癥的口服治療藥在日本銷售（商品名工パテ'一、持田制藥）。在絕食下口服給予 EPA-E時，血漿中EPA濃度的上升較在進食下口服給藥時低。認為運是由于:EPA-E的吸收必 需W來自膽汁酸的分泌或食物的成分作為載體，因此，工八尹'一/レ的用法確定為飯后立即 口服給藥(參照非專利文獻1)。
[0004] 近年來，隨著生活方式的變化，不吃早餐等膳食的人、或只能攝取少量膳食的患 者、只能攝取流食(牛奶、米湯、葛粉湯、蛋、湯、果汁、口服營養(yǎng)劑）的患者、腸道吸收能力下 降的患者（高齡者、腸病患者、腸手術(shù)后、晚期癌癥患者、脂肪酶抑制劑服用時）或腦梗塞后 等無法進食的患者等的服用方法或服藥順應(yīng)性的遵守成為課題之一。
[0005] 另外，雖然空腹時顯示正常值、但飯后顯示血清Ξ甘油醋下記作TG)異常增加、 或該狀態(tài)持續(xù)的運種非空腹時高TG血癥與冠狀動脈疾病的關(guān)聯(lián)備受關(guān)注，希望開發(fā)即使飯 前給藥也可快速吸收W抑制飯后血清TG增加的ω-3 PUFA制劑。
[0006] 作為制劑本身不含水、且與水接觸時容易分散并自乳化的自乳化型制劑，有人報 道了包含ω-3 PUFA、非諾貝特的有效成分、乙醇W及表面活性劑的自乳化組合物(參照專 利文獻1和非專利文獻4)。
[0007] 運些組合物為了提高非諾貝特的溶解性而含有乙醇，但若乙醇揮發(fā)，則擔(dān)屯、膠囊 變形或混入氣泡、膠囊變形或產(chǎn)生裂紋等品質(zhì)變化、膠囊內(nèi)容物的白濁或分離等變性。另 夕h對于醇（乙醇)不耐受患者而言是無法服用或難W服用的制劑。
[000引有人報道了一種除包含ω-3 PUFA和表面活性劑W外還包含乙醇或多元醇、且與 水接觸時可W生成小或非常小的平均粒徑的分散體的自乳化組合物(專利文獻2)。
[0009] 作為乙醇含量少的自乳化組合物，有人報道了 ：含有ω-3 PUFA、親水親油平衡值 (W下記作化Β)為10W上的乳化劑、卵憐脂、丙二醇或甘油等多元醇，且自乳化性、空腹時的 口服吸收性、吸收速度良好的自乳化組合物(專利文獻3)。
[0010] 有報道稱:在制成膠囊時，組合物中的多元醇等助溶劑轉(zhuǎn)移到膠囊被膜中，發(fā)生組 合物的變性或膠囊的軟化變形(專利文獻4)。
[0011] 在自乳化組合物中，通常乳化劑的使用量增加、且組合物整體的液量也多，因此產(chǎn) 生了消化道炎癥或每一粒膠囊中所含的油劑中溶解的生理活性成分減少(專利文獻5)的課 題。因此，希望組合物中使用的乳化劑即使連續(xù)給藥也無毒或少毒、且使用量少。
[0012] 另外，在服用性方面，由于規(guī)定了一次服用的ω-3 PUFA量，因此若自乳化組合物 的ω -3 PUFAW外的成分增加，則一次服用的藥劑量也會某種程度地增加。因此，從制劑的 小型化方面考慮，也希望乳化劑或醇類的使用量少。
[0013] 現(xiàn)有技術(shù)文獻 專利文獻 專利文獻1:日本特表2008-516890號； 專利文獻2:日本特表2012-519728號； 專利文獻3:國際公開第2010/134614號小冊子； 專利文獻4:日本特開2011-12003號； 專利文獻5:日本特開2012-180337號； 非專利文獻 非專利文獻l:工パテ'一瓜S醫(yī)薬品斗シ夕t、'二一7才一厶，持田制藥，2012年6月； 非專利文獻2:日本動脈硬化學(xué)會編"動脈硬化性疾患予防方^ Κ弓^シ（動脈硬化性 疾病預(yù)防指南）2007年版"協(xié)和企畫(協(xié)和企畫），2007年4月25日； 非專利文獻3:Diabetes, 57卷，9號，2382-2392，2008年； 非專矛U文南犬4:Europe曰η Journ曰 1 of Ph曰rm曰ceutic曰 1 Sciences, 33卷，351-360, 2008年； 非專利文獻5:日本醫(yī)藥品添加劑協(xié)會編"醫(yī)薬品添加物事典2007"藥事日報社，2007 年7月25日。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 發(fā)明所要解決的課題 希望提供減少了自乳化組合物中所含的乙醇和多元醇的制劑。
[001引另外，還希望提供減少了自乳化組合物中所含的乳化劑的制劑。
[0016]另外，還希望提供自乳化組合物中的ω-3 PUFA含量高的制劑。
[0017]另外，還希望提供服藥順應(yīng)性優(yōu)異的自乳化組合物。
[0018] 另外，在將自乳化組合物用作藥品時，由于還假設(shè)在寒冷地區(qū)等處保管，因此希望 提供除室溫外在低溫或高溫環(huán)境下保存時組合物也不會發(fā)生白濁、分離等變性的外觀良好 的自乳化組合物。
[0019] 另外，還希望提供組合物具有穩(wěn)定品質(zhì)的自乳化組合物。
[0020] 另外，還希望提供將組合物制成了膠囊的制劑。
[0021] 另外，還希望提供將組合物制成膠囊時可抑制膠囊被膜的軟化、且不會變形的制 劑。
[0022] 而且，本發(fā)明的課題還在于提供上述性質(zhì)中的至少一項得到改善的自乳化組合 物、W及將該組合物制成了膠囊的制劑。
[0023] 用于解決課題的手段 本發(fā)明人鑒于上述問題，對代替乙醇或多元醇的成分進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了：既 定量的水對自乳化組合物的相容性改善有效。
[0024] 另外，還發(fā)現(xiàn)了：組合物中的含水量也可W是比乙醇或多元醇少的0.5~6質(zhì)量％， 利用該少量水的相容性改善效果可W進一步減少乳化劑的含量，因此制成了 ω-3 PUFA含 量高的自乳化組合物。
[0025] 而且，還發(fā)現(xiàn)了：在所述組合物中，得到了上述課題中的至少一項優(yōu)異的自乳化組 合物，完成了本發(fā)明。
[0026] 另外，還發(fā)現(xiàn)了可W進一步減少乳化劑的含量，完成了 ω-3 PUFA含量高的自乳化 組合物的發(fā)明。
[0027] 而且，本發(fā)明的組合物是上述課題中的至少一項W上優(yōu)異的組合物。
[00%]目Ρ，本發(fā)明的第一方案設(shè)及下述自乳化組合物。
[0029] (1-1)自乳化組合物，其特征在于，W自乳化組合物的總量為100質(zhì)量%時，含有下 述的a)~d): a) 70~90質(zhì)量%的選自ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的鹽及其醋的至少一種化合物； b) 0.5~6質(zhì)量%的水； C) 1~29質(zhì)量%的乳化劑(其中，卵憐脂除外）、優(yōu)選作為聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸 醋的乳化劑；W及 d) 相對于100質(zhì)量份的ω-3多元不飽和脂肪酸、其藥學(xué)上可接受的鹽及其醋為3~40 質(zhì)量份的卵憐脂， 其中， e) 乙醇和/或多元醇為上述組合物總量的4質(zhì)量％W下。
[0030] (1-2)自乳化組合物，其特征在于自乳化組合物的總量為100質(zhì)量%時，含有下 述的a)~d): a) 70~90質(zhì)量%的選自ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的鹽及其醋的至少一種化合物； b) 0.5~6質(zhì)量%的水； C) 1~29質(zhì)量%的作為聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋的乳化劑；W及 d) 相對于100質(zhì)量份的選自ω-3多元不飽和脂肪酸、其藥學(xué)上可接受的鹽及其醋的至 少一種化合物為3~40質(zhì)量份的卵憐脂， 其中， e) 乙醇為上述組合物總量的4質(zhì)量％W下； f) 多元醇為上述組合物總量的4質(zhì)量％^下。
[0031] (1-3) (1-1)或（1-2)所述的自乳化組合物，其中，聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸 醋為選自下述化合物的至少一種： 聚氧乙締(20)脫水山梨糖醇單月桂酸醋、聚氧乙締(20)脫水山梨糖醇單棟桐酸醋、聚 氧乙締(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸醋、聚氧乙締（20)脫水山梨糖醇Ξ硬脂酸醋、聚氧乙締 (20)脫水山梨糖醇單異硬脂酸醋、聚氧乙締(20)脫水山梨糖醇單油酸醋和聚氧乙締(20)脫 水山梨糖醇Ξ油酸醋。
[0032] (1-4) (1-1)~（1-3)所述的自乳化組合物，其中，乳化劑還包含聚氧乙締氨化藍 麻油和/或聚氧乙締藍麻油。
[0033] (1-5) (1-1)~（1-4)所述的自乳化組合物，其中，乳化劑還包含聚氧乙締藍麻油。
[0034] (1-6) (1-1)~（1-5)中任一項所述的自乳化組合物，其中，多元醇為丙二醇或甘 油。
[0035] (1-7) (1-1)~（1-6)中任一項所述的自乳化組合物，其中，組合物中包含0~4質(zhì) 量%的多元醇。
[0036] (1-8) (1-1)~（1-6)中任一項所述的自乳化組合物，其中，組合物中不含多于4質(zhì) 量%的多元醇。
[0037] (1-9) (1-1)~（1-8)中任一項所述的自乳化組合物，其中，組合物中的多元醇為1 質(zhì)量％W下。
[0038] (1-10) (1-1)~（1-9)中任一項所述的自乳化組合物，其中，組合物中包含0~1質(zhì) 量%的多元醇。
[0039] (1-11) (1-1)~（1-8)中任一項所述的自乳化組合物，其中，組合物中不含多于1 質(zhì)量%的多元醇。
[0040] (1-12) (1-1)~（1-11)中任一項所述的自乳化組合物，其中，組合物中實質(zhì)上不 含多元醇。
[0041] (1-13) (1-1)~（1-12)中任一項所述的自乳化組合物，其中，組合物中的乙醇為4 質(zhì)量％W下。
[0042] (1-14) (1-1)~（1-12)中任一項所述的自乳化組合物，其中，組合物中包含0~4 質(zhì)量%的乙醇。
[0043] (1-15) (1-1)~（1-12)中任一項所述的自乳化組合物，其中，組合物中不含多于4 質(zhì)量%的乙醇。
[0044] (1-16) (1-1)~（1-15)中任一項所述的自乳化組合物，其中，組合物中實質(zhì)上不 含乙醇。
[0045] (1-17) (1-1)~（1-16)中任一項所述的自乳化組合物，其中，ω-3 PUFA、其藥學(xué) 上可接受的鹽及其醋是選自EPA、DHA、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、W及它們的醋中的至少一 種。
[0046] (1-18) (1-1)~（1-17)中任一項所述的自乳化組合物，其中，ω-3 PUFA的醋為乙 醋或Ξ甘油醋。
[0047] (1-19) (1-1)~（1-18)中任一項所述的自乳化組合物，其中，ω-3 PUFA、其藥學(xué) 上可接受的鹽或其醋為ΕΡΑ-Ε或DHA乙醋（W下記作DHA-E)。
[004引 （1-20) (1-1)~（1-19)中任一項所述的自乳化組合物，其中含有選自EPA、DHA、它 們的藥學(xué)上可接受的鹽和醋的至少一種作為有效成分。
[0049] (1-21) (1-1)~（1-20)中任一項所述的自乳化組合物，其中含有EPA-E和/或DHA-E作為有效成分。
[0050] (1-22) (1-1)~（1-21)中任一項所述的自乳化組合物，其中含有EPA-E作為有效 成分。
[0051] (1-23) (1-1)~（1-22)中任一項所述的自乳化組合物，其中，卵憐脂為選自大豆 卵憐脂、酶分解大豆卵憐脂、氨化大豆卵憐脂和蛋黃卵憐脂的至少一種。
[0052] (1-24) (1-1)~（1-23)中任一項所述的自乳化組合物，其中，選自聚氧乙締氨化 藍麻油、聚乙二醇脂肪酸醋和聚氧乙締聚氧丙締二醇的至少一種乳化劑的含量不足組合物 總量的5質(zhì)量％，而且，聚氧乙締氨化藍麻油、聚氧化亞乙基二醇脂肪酸醋和聚氧乙締聚氧丙 締二醇的各乳化劑的含量分別不足組合物總量的5質(zhì)量％。
[0053] (1-25) (1-1)~（1-24)中任一項所述的自乳化組合物，其特征在于:按任意順序 混合a)~d)。
[0054] (1-26) (1-1)~（1-25)中任一項所述的自乳化組合物，其中，將組合物靜置時組 合物的外觀澄清。
[0055] (1-27) (1-1)~（1-25)中任一項所述的自乳化組合物，其中，將組合物靜置時組 合物的外觀沒有出現(xiàn)分離或混濁。
[0056] (1-28)(1-1)~（1-27)中任一項所述的自乳化組合物，其中，將組合物在5°C或40 °C的環(huán)境下保存12小時時組合物的外觀澄清。
[0057] (1-29)(1-1)~（1-28)中任一項所述的自乳化組合物，其中，將組合物在5°C或40 °C的環(huán)境下保存12小時時組合物的外觀沒有出現(xiàn)分離或混濁。
[0058] (1-30) (1-1)~（1-29)中任一項所述的自乳化組合物，其中，組合物的自乳化性、 組合物分散性、乳化穩(wěn)定性中的至少一項良好。
[0059] (1 -31)(1 -1)~（1 -30)中任一項所述的自乳化組合物，其中，將10化的組合物滴 加在5mL的37°C的純凈水或日本藥局方溶出試驗第1液中，僅憑滴加即可自然乳化。
[0060] (1 -32)(1 -1)~（1 -31)中任一項所述的自乳化組合物，其中，將10化的組合物滴 加在5mL的37°C的純凈水或日本藥局方溶出試驗第1液中，組合物通過攬拌而分散。
[0061 ] (1 -33)(1 -1)~（1 -32)中任一項所述的自乳化組合物，其中，將10化的組合物滴 加在5mL的37°C的純凈水或日本藥局方溶出試驗第1液中，沒有發(fā)生油的分離。
[0062] (1-34) (1-1)~（1-33)中任一項所述的自乳化組合物，其中，對雄性比格犬在其 絕食18小時W上的條件下經(jīng)口給予（口服給予）W選自ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的鹽和 其醋的至少一種化合物計為600mg的量的自乳化組合物，進行給藥前的血中ω-3濃度降低 的校對，算出的血中ω-3 PUFA濃度最大值為50yg/mLW上和/或給藥0~2小時的血中ω-3 PUFA濃度曲線下面積為30yg/mL ·小時W上、血中ω-3 PUFA濃度最大值為50yg/mLW上和/ 或給藥0~2小時的血中ω-3 PUFA濃度曲線下面積為50yg/mL.小時W上、血中ω-3 PUFA 濃度最大值為60yg/mLW上和/或給藥0~2小時的血中ω-3 PUFA濃度曲線下面積為60yg/ mL ·小時W上、或血中ω-3 PUFA濃度最大值為70yg/mLW上和/或給藥0~2小時的血中ω-3 PUFA 濃度曲線下面積為 70yg/mL · 小時 W 上。
[0063] (1-35)上述（1-1)~（1-33)中任一項所述的自乳化組合物，其中，對雄性食蟹猴 在其絕食12小時W上的條件下經(jīng)口給予（口服給予）W選自ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的 鹽及其醋的至少一種化合物計為45mg/lkg體重的（1-1)~（1-33)中任一項所述的自乳化組 合物，進行給藥前的血中ω-3濃度降低的校對，算出的血中ω-3 PUFA濃度最大值為50yg/ mLW上和/或給藥0~12小時的血中ω-3 PUFA濃度曲線下面積為40化g/mL ·小時W上、或 血中ω-3 PUFA濃度最大值為70yg/mLW上和/或給藥0~12小時的血中ω-3 PUFA濃度曲線 下面積為50化g/mL ·小時W上。
[0064] (1-36) (1-1)~（1-33)中任一項所述的自乳化組合物的用途，其中，對人在飯前 口服給予W選自ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的鹽W及其醋的至少一種化合物計為ISOOmg 的量的（1-1)~（1-33)中任一項所述的自乳化組合物，進行給藥前的血中