其藥學上可接受的鹽及其醋的至少一種化合物為70~90質(zhì)量％、2)水為0.5~6質(zhì)量％、3)在 包含聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋和聚氧乙締藍麻油的乳化劑中，該乳化劑為5~24質(zhì) 量％，相對于100質(zhì)量份的聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋，聚氧乙締藍麻油為120質(zhì)量份W 下、4)相對于100質(zhì)量份的選自ω-3 PUFA、其藥學上可接受的鹽及其醋的至少一種化合物， 卵憐脂為3~40質(zhì)量份。
[0137] 本發(fā)明的自乳化組合物可W封入膠囊中。膠囊可W選擇硬膠囊或軟膠囊，優(yōu)選為 軟膠囊。未必限定軟膠囊的形態(tài)，但優(yōu)選為旋轉(zhuǎn)式軟膠囊或無縫膠囊。
[0138] 在本發(fā)明的軟膠囊中，未必限定膠囊被膜的組成，作為主要成分，例如可W列舉： 明膠、卡拉膠、果膠、普魯蘭多糖、海藻酸鋼、淀粉、徑丙甲纖維素、徑丙基纖維素等、W及各 種公知的成分，但優(yōu)選為明膠。對明膠沒有限定，可W使用酸處理明膠、堿處理明膠、兩性明 膠、化學修飾明膠等公知的明膠，可W使用其中的一種或兩種W上。優(yōu)選為酸處理明膠或堿 處理明膠。未必限定明膠的來源，例如有:牛骨、牛皮、豬骨、豬皮、魚鱗、魚皮，優(yōu)選為牛骨、 牛皮、豬骨、豬皮。
[0139] 作為"明膠"，可W列舉在軟膠囊劑的制備中通常使用的明膠、例如第16修正日本 藥局方規(guī)定的藥物用明膠（明膠和純化明膠）?？蒞將兩種W上的明膠組合使用。此外，膠囊 被膜還可W含有增塑劑等。
[0140] 作為混合在膠囊被膜中的"增塑劑"，優(yōu)選在軟膠囊劑的制備中通常使用的增塑 劑，例如甘油(例如濃甘油）、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等多元醇、山梨糖醇、甘露 醇、木糖醇等糖醇等。運些增塑劑可W將兩種W上組合使用。其中，優(yōu)選甘油、山梨糖醇。另 夕h還優(yōu)選使用甘油與山梨糖醇的組合。運種情況下，優(yōu)選在甘油與山梨糖醇的質(zhì)量比為1: 5~5:1的范圍內(nèi)使用，更優(yōu)選在1:3~3:1的范圍內(nèi)使用。
[0141] 在本發(fā)明的軟膠囊劑、特別是無縫膠囊中，膠囊被膜液優(yōu)選W明膠與增塑劑的重 量比為10:1~1:10的范圍含有兩者，更優(yōu)選WlO:l~1:1的范圍含有兩者。
[0142] 膠囊被膜液與膠囊內(nèi)容物的重量比通常為10:1~1:10,優(yōu)選為3:1~1:10。
[0143] 而且，根據(jù)需要，可W添加膠囊被膜中通常使用的各種添加劑，例如氨基酸、構(gòu)祿 酸、甘油、山梨糖醇、海藻糖等增塑劑、防腐劑、色素或氧化鐵等著色劑、有機酸等。
[0144] 膠囊被膜用組合物可W通過將明膠和增塑劑、W及基于需要的各種添加劑在常溫 或加熱下混合溶解于水中來制備。
[0145] W本發(fā)明的自乳化組合物作為內(nèi)容液的膠囊化的自乳化制劑，優(yōu)選剛剛制備后的 硬度良好、且硬度不會因保存而降低。硬度降低不僅會使膠囊變形、還會使其變脆，從而導 致膠囊開裂、內(nèi)容液流出，因此在品質(zhì)上不優(yōu)選。膠囊是否軟化，可W通過使用普通的硬度 計測定硬度來確認。
[0146] 本發(fā)明的膠囊化的自乳化制劑，其剛剛制備后的硬度為ISkgfW上、優(yōu)選為20kgf W上、更優(yōu)選為22k奸W上。另外，使用密封的侶包裝在40°C下保管1周時，與剛剛制備后相 比，優(yōu)選硬度實質(zhì)上沒有降低、或硬度沒有降低化gfW上，在40°C下保管1周后的硬度為 1 Ok奸W上、優(yōu)選為15k奸W上、更優(yōu)選為20k奸W上。
[0147] 另外，W剛剛制備后的硬度為100%時，使用密封的侶包裝在40°C下保管1周時的硬 度維持在60%W上、優(yōu)選70%W上、更優(yōu)選80%W上。進一步優(yōu)選維持在85%W上、特別優(yōu)選維 持在90%W上的硬度。
[0148] 本發(fā)明的自乳化組合物中使用的ω-3 PUFA類的給藥量和給藥期間設(shè)為足W表現(xiàn) 出作為對象的作用的量和期間，但可W根據(jù)給藥方法、每天的給藥次數(shù)、癥狀的程度、體重、 年齡等適當增減。
[0149] 口服給藥時，例如WEPA-E計為0.1~5g/天、優(yōu)選0.2~3g/天、更優(yōu)選0.3~3g/天、 進一步優(yōu)選0.5~3g/天，分1~3次進行給藥，但根據(jù)需要可W將總量分為1次或數(shù)次進行給 藥。作為1天的給藥次數(shù)，優(yōu)選1天給藥1次、或1天分2次或3次進行給藥。設(shè)為1次/天給藥時， 例如當為WEPA-E計含有Ig的軟膠囊劑時，可W給予1~10粒膠囊、優(yōu)選1~8粒膠囊、更優(yōu)選 1~6粒膠囊、進一步優(yōu)選1~4粒膠囊、更優(yōu)選1~3粒膠囊。另外，還可W將WEPA-E計含有Ig 的軟膠囊劑和含有0.5g的軟膠囊劑組合，W〇. 5g/次、1.5g/次、2.5g/次、3.5g/次、4.5g/次 或5.5g/次的方式進行給藥。由于食物會影響EPA-E的吸收，因此給藥時間優(yōu)選飯中~飯后， 進一步優(yōu)選飯后立即（30分鐘W內(nèi)）給藥，但本發(fā)明的自乳化組合物即使在空腹時其吸收性 也優(yōu)異，因此在飯中、飯后或剛剛吃過飯后W外的時間，例如飯前、臨吃飯前、吃飯期間、就 寢前給藥時，對腸道吸收能力下降的患者（高齡者、腸病患者、腸手術(shù)后、晚期癌癥患者、月旨 肪酶抑制劑服用時)給藥時或減少給藥量時均可表現(xiàn)出本發(fā)明的效果。
[0150] 本發(fā)明的自乳化組合物優(yōu)選具有下述特征：口服給藥后達到血中濃度最大值的時 間與ω-3 PUFA原液相同或較其短?；蛘?，優(yōu)選具有下述特征:血中濃度最大值較ω-3 PUFA 原液高。另外，還優(yōu)選具有下述特征:給藥2小時后的血中濃度、給藥0~2小時的血中曲線下 面積和/或0~72小時的血中濃度曲線下面積與ω-3 PUFA原液相等或比其高。本發(fā)明的自 乳化組合物更優(yōu)選具有下述特征:達到血中濃度最大值的時間比ω-3 PUFA短、其濃度高、 且給藥2小時后的血中濃度、給藥0~2小時和/或0~72小時的血中濃度曲線下面積W下均 比ω-3 PUFA原液高。
[0151] 上述的藥物動力學可W通過狗或猴等動物來確認，但優(yōu)選通過人體試驗來確認。
[0152] 在使用雄性比格犬的藥物動力學試驗中，對雄性比格犬在其絕食18小時W上的條 件下經(jīng)口給予（口服給予）W ω -3 PUFA類計為600mg的自乳化組合物，進行給藥前的血中 ω-3濃度降低的校對，算出的血中ω-3 PUFA濃度最大值例如優(yōu)選50μg/mlW上、更優(yōu)選60μ g/ml W上、特別優(yōu)選70μg/ml W上。另外，給藥0~2小時的血中ω -3 PUFA濃度曲線下面積優(yōu) 選50μg/ml ·小時W上、更優(yōu)選60μg/ml ·小時W上、特別優(yōu)選70μg/ml ·小時W上。而且，血 中ω-3 PUFA濃度最大值與血中ω-3 PUFA濃度曲線下面積的組合優(yōu)選50μg/mlW上和50μ g/ml ·小時W上、更優(yōu)選60μg/mlW上和60μg/ml ·小時W上、特別優(yōu)選70μg/mlW上和70μ g/ml ·小時W上。
[0153] 在使用雄性食蟹猴的藥物動力學試驗中，對雄性食蟹猴在其絕食12小時W上的條 件下經(jīng)口給予（口服給予）W ω -3 PUFA類計為45mg/lkg體重的自乳化組合物，進行給藥前 的血中ω-3濃度降低的校對，算出的血中ω-3 PUFA濃度最大值優(yōu)選50μg/mlW上、更優(yōu)選 70μg/ml。另外，給藥0~12小時的血中ω-3 PUFA濃度曲線下面積優(yōu)選40化g/ml ·小時W 上、更優(yōu)選5(K)μg/ml。而且，血中ω-3 PUFA濃度最大值與血中ω-3 PUFA濃度曲線下面積的 組合優(yōu)選50μg/mlW上和400μg/ml ·小時W上，更優(yōu)選70μg/mlW上和500μg/ml ·小時W 上。
[0154] 在使用人的藥物動力學試驗中，對人在飯前口服給予Κω-3 PUFA類或EPA類計為 1800mg的量的自乳化組合物，進行給藥前的血中ω -3濃度降低的校對，算出的血中ω -3 PUFA濃度最大值優(yōu)選50yg/mL W上、更優(yōu)選10化g/mL W上、特別優(yōu)選15化g/mL W上、進一步 優(yōu)選200yg/mLW上、最優(yōu)選為300yg/mLW上。或者優(yōu)選10~lOOOyg/mL、更優(yōu)選20~50化邑/ mL、特別優(yōu)選40~300yg/mL、進一步優(yōu)選50~150yg/mL、最優(yōu)選為50~lOOyg/mL。另外，給藥 0~72小時的血中ω-3 PUFA濃度曲線下面積優(yōu)選500yg/mL ·小時W上、更優(yōu)選lOOOyg/ mL ·小時W上、特別優(yōu)選1500yg/mL ·小時W上、進一步優(yōu)選2000yg/mL ·小時W上、最優(yōu)選 為3000yg/mL ·小時W上。或者，優(yōu)選500~4500yg/mL ·小時、更優(yōu)選600~3000yg/mL ·小 時、特別優(yōu)選700~2500yg/mL ·小時、進一步優(yōu)選800~2000yg/mL ·小時、最優(yōu)選為1000~ 1500yg/mL ·小時。另外，達到最高血漿中濃度的時間優(yōu)選6小時W下、更優(yōu)選5小時W下、特 別優(yōu)選3小時W下、進一步優(yōu)選1小時W下、最優(yōu)選為0小時W下?；蛘撸瑑?yōu)選0.5~10小時、更 優(yōu)選1~8小時、特別優(yōu)選1.5~7小時、進一步優(yōu)選2~5小時、最優(yōu)選為2.5~4小時。另外，血 漿中消除半衰期優(yōu)選10小時W上、更優(yōu)選20小時W上、特別優(yōu)選30小時W上、進一步優(yōu)選40 小時W上、最優(yōu)選為50小時W上。或者，優(yōu)選0~150小時、更優(yōu)選10~120小時、特別優(yōu)選30 ~100小時、進一步優(yōu)選25~75小時、最優(yōu)選為25~50小時。
[0155] 在使用人的藥物動力學試驗中，對人例如在飯前、剛剛吃過飯后或飯后口服給予 W ω -3 PUFA類或EPA類計為3600mg的量的自乳化組合物，進行給藥前的血中ω -3濃度降低 的校對，算出的血中ω-3 PUFA濃度最大值優(yōu)選50yg/mLW上、更優(yōu)選l(K)yg/mLW上、特別優(yōu) 選150yg/mLW上、進一步優(yōu)選200yg/mLW上、最優(yōu)選為300yg/mLW上?；蛘撸瑑?yōu)選10~ΙΟΟΟμ g/mL、更優(yōu)選20~50化g/mL、特別優(yōu)選50~40化g/mL、進一步優(yōu)選100~30化g/mL、最優(yōu)選為 150~200yg/mL。另外，給藥0~72小時的血中ω-3 PUFA濃度曲線下面積優(yōu)選500yg/mL ·小 時W上、更優(yōu)選lOOOyg/mL ·小時W上、特別優(yōu)選1500yg/mL ·小時W上、進一步優(yōu)選2000μ g/mL ·小時W上、最優(yōu)選為3000yg/mL ·小時W上?；蛘撸瑑?yōu)選500~5000yg/mL ·小時、更優(yōu) 選1000~4700yg/mL ·小時、特別優(yōu)選1500~4500yg/mL ·小時、進一步優(yōu)選2000~4000yg/ mL ·小時、最優(yōu)選為2500~3500yg/mL ·虹。另外，達到最高血漿中濃度的時間優(yōu)選6小時W 下、更優(yōu)選5小時W下、特別優(yōu)選3小時W下、進一步優(yōu)選1小時W下、最優(yōu)選為0小時W下。或 者，優(yōu)選0.5~10小時、更優(yōu)選1~8小時、特別優(yōu)選1.5~7小時、進一步優(yōu)選2~6小時、最優(yōu) 選為3~5小時。另外，血漿中消除半衰期優(yōu)選10小時W上、更優(yōu)選20小時W上、特別優(yōu)選30 小時W上、進一步優(yōu)選40小時W上、最優(yōu)選為50小時W上?；蛘?，優(yōu)選0~150小時、更優(yōu)選10 ~120小時、特別優(yōu)選30~100小時、進一步優(yōu)選25~75小時、最優(yōu)選為25~50小時。
[0156] 在使用人的藥物動力學試驗中，除上述數(shù)值W外，還可W是W下的數(shù)值范圍。即， 例如在飯前、剛剛吃過飯后或飯后口服給予WEPA類計為ISOOmg的量的自乳化組合物，進行 給藥前的血中ω-3濃度降低的校對，對算出時的血漿中ω-3 PUFA濃度最大值沒有特別限 定，例如可 W 選擇 10 ~50、50 ~100、100~150、150~200、200~250、250~300、300~350、 350~400、400~450、450~500、500~600、600~700、700~800、800~900、900~1000、10~ 30、20 ~40、30 ~50、40~60、50~70、60~80、70~90、80~100、90~110、100~120、110~ 130、120~140、130~150、140~160、150~170、160~180、170~190、180~200、190~210、 200 ~220、220 ~240、240 ~260、260 ~280、280 ~300、10~20、15~25、20~30、25~35、30~ 40、35~45、40~50、45~55、50~55、53~58、55~60、58~63、60~65、63~68、65~70、68~ 73、70~75、73~78、75~80、78~83、80~85、83~88、85~90、88~93、90~95、93~98、95~ 100、98~103、100~105、103~108、105~110、108~113、110~115、113~118、115~120、 118~123、120~125、123~128、125~130、128~133、130~135、133~138、135~140、138~ 143、140~145、143~148、145~150、150~160、155~165、160~170、165~175、170~180、 175 ~185、180~190、185~195、190~200、195~205、200~210、205~215、210~220、215~ 225、220~230、225~235、230~240、235~245、240~250μg/ml，例如在飯前、剛剛吃過飯后 或飯后給予WEPA類計為3600mg的量的自乳化組合物時，例如可W選擇10~50、50~100、 100 ~150、150~200、200~250、250~300、300~350、350~400、400~450、450~500、500~ 600、600 ~700、700 ~800、800 ~900、900 ~1000、10~30、20~40、30~50、40~60、50~70、 60~80、70~90、80~100、90~110、100~120、110~130、120~140、130~150、140~160、 150 ~170、160~180、170~190、180~200、190~210、200~220、220~240、240~260、260~ 280、280 ~300、10~20、15~25、20~30、25~35、30~40、35~45、40~50、45~55、50~55、 53~58、55~60、58~63、60~65、63~68、65~70、68~73、70~75、73~78、75~80、78~83、 80~85、83~88、85~90、88~93、90~95、93~98、95~100、98~103、100~105、103~108、 105~110、108~113、110~115、113~118、115~120、118~123、120~125、123~128、125~ 130、128~133、130~135、133~138、135~140、138~143、140~145、143~148、145~150、 150~160、155~165、160~170、165~175、170~180、175~185、180~190、185~195、190~ 200、195~205、200~210、205~215、210~220、215~225、220~230、225~235、230~240、 235~245、240~250μg/ml。
[0157] 另外，關(guān)于給藥0~72小時的血中ω-3 PUFA濃度曲線下面積，例如在飯前、剛剛吃 過飯后或飯后給予WEPA類計為ISOOmg的量的自乳化組合物時，例如可W選擇500~1500、 1000 ~2000、1500~2500、2000~3000、2500~3500、3000~4000、500~1000、750~1250、 1000 ~1500、1250~1750、1500~2000、1750~2250、2000~2500、2250~2750、2500~3000、 2750~3250、3000~3500、3250~3750、3500~4000、3750~4250、4000~4500、4250~475