0、 4500~5000、500~700、600~800、700~900、800~1000、900~1100、1000~1200、1100~ 1300、1200~1400、1300~1500、1400~1600、1500~1700、1600~1800、1700~1900、1800~ 2000、1900~2100、2000~2200、2100~2300、2200~2400、2300~2500、2400~2600、2500~ 2700、2600~2800、2700~2900、2800~3000、2900~3100、3000~3200、3100~3300、3200~ 3400、3300~3500、3400~3600、3500~3700、3600~3800、3700~3900、3800~4000、3900~ 4100、4000~4200、4100~4300、4200~4400、4300~4500、500~600、550~650、600~700、 650~750、700~800、750~850、800~900、850~950、900~1000、950~1050、1000~1100、 1050~1150、1100~1200、1150~1250、1200~1300、1250~1350、1300~1400、1350~1450、 1400~1500、1450~1550、1500~1600、1550~1650、1600~1700、1650~1750、1700~1800、 1750 ~1850、1800~1900、1850~1950、1900~2000、1950~2050、2000~2100、2050~2150、 2100~2200、2150~2250、2200~2300、2250~2350、2300~2400、2350~2450、2400~2500、 2450~2550、2500~2600、2550~2650、2600~2700、2650~2750、2700~2800、2750~2850、 2800~2900、2850~2950、2900~3000、2950~3050、3000~3100、3150~3250、3200~3300、 3250~3350、3300~:M00、3350~：M50、3400~3500、3500~3600、3600~3700、3700~3800、 3800~3900、3900~4000、4000~4100、4100~4200、4200~4300、4300~4400、4400~4500μ g/mL ·小時(shí)，例如在飯前、剛剛吃過(guò)飯后或飯后給予WEPA類計(jì)為3600mg的量的自乳化組合 物時(shí)，例如可 W 選擇 500 ~1500、1000~2000、1500~2500、2000~3000、2500~3500、3000~ 4000、500 ~1000、750 ~1250、1000~1500、1250~1750、1500~2000、1750~2250、2000~ 2500、2250~2750、2500~3000、2750~3250、3000~3500、3250~3750、3500~4000、3750~ 4250、4000~4500、4250~4750、4500~5000、500~700、600~800、700~900、800~1000、 900~1100、1000~1200、1100~1300、1200~1400、1300~1500、1400~1600、1500~1700、 1600 ~1800、1700~1900、1800~2000、1900~2100、2000~2200、2100~2300、2200~2400、 2300~2500、2400~2600、2500~2700、2600~2800、2700~2900、2800~3000、2900~3100、 3000~3200、3100~3300、3200~:M00、3300~3500、3400~3600、3500~3700、3600~3800、 3700~3900、3800~4000、3900~4100、4000~4200、4100~4300、4200~4400、4300~4500、 500~600、550~650、600~700、650~750、700~800、750~850、800~900、850~950、900~ 1000、950~1050、1000~1100、1050~1150、1100~1200、1150~1250、1200~1300、1250~ 1350、1300~1400、1350~1450、1400~1500、1450~1550、1500~1600、1550~1650、1600~ 1700、1650~1750、1700~1800、1750~1850、1800~1900、1850~1950、1900~2000、1950~ 2050、2000~2100、2050~2150、2100~2200、2150~2250、2200~2300、2250~2350、2300~ 2400、2350~2450、2400~2500、2450~2550、2500~2600、2550~2650、2600~2700、2650~ 2750、2700~2800、2750~2850、2800~2900、2850~2950、2900~3000、2950~3050、3000~ 3100、3150~3250、3200~3300、3250~3350、3300~：3400、3350~3450、3400~3500、3500~ 3600、3600~3700、3700~3800、3800~3900、3900~4000、4000~4100、4100~4200、4200~ 4300、4300~4400、4400~45004邑/1^*小時(shí)。
[0158]另外，關(guān)于達(dá)到最高血漿中濃度的時(shí)間，例如在飯前、剛剛吃過(guò)飯后或飯后給予W EPA類計(jì)為ISOOmg~3600mg的量的自乳化組合物時(shí)，例如可W選擇0~2、1~3、2~4、3~5、4 ~6、5~7、6~8、7~9、8~10、0~1、0.5~1.5、1~2、1.5~2.5、2~3、2.5~3.5、3~4、3.5~ 4.5、4~5、4.5~5.5、5~6、5.5~6.5、6~7、6.5~7.5、7~8、7.5~8.5、8~9、8.5~9.5、9~ 10、0~0·5、0·3~0·8、0·5~1、0·8~1·3、1~1·5、1·3~1·8、1·5~2、1·8~2·3、2~2·5、2·3 ~2·8、2·5~3、2·8~3·3、3~3·5、3·3~3·8、3·5~4、3·8~4·3、4~4·5、4·3~4·8、4·5~5、 4·8~5·3、5~5·5、5·3~5·8、5·5~6、5·8~6·3、6~6·5、6·3~6·8、6·5~7、6·8~7·3、7~ 7·5、7·3~7·8、7·5~8、7·8~8·3、8~8·5、8·3~8·8、8·5~9、8·8~9·3、9~9·5、9·3~9·8、 9.5~10小時(shí)。
[0159] 另外，關(guān)于血漿中消除半衰期，例如在飯前、剛剛吃過(guò)飯后或飯后給予WEPA類計(jì) 為ISOOmg~3600mg的量的自乳化組合物時(shí)，例如可W選擇0~50、25~75、50~100、75~ 125、100~150、125~175、150~200、0~20、10~30、20~40、30~50、40~60、50~70、60~ 80、70~90、80~100、90~110、100~120、110~130、120~140、130~150、0~10、5~15、10 ~20、15~25、20~30、25~35、30~40、35~45、40~50、45~55、50~60、55~65、60~70、65 ~75、70~80、75~85、80~90、85~95、90~100、95~105、100~110、105~115、110~120小 時(shí)。
[0160] 將選自上述的血漿中ω-3 PUFA濃度最大值、給藥0~72小時(shí)的血中ω-3 PUFA濃 度曲線下面積、達(dá)到血漿中最高濃度的時(shí)間、血漿中消除半衰期的兩個(gè)W上組合起來(lái)，也可 W特定本發(fā)明。
[0161] 在本發(fā)明的自乳化組合物中，還可W含有乳化助劑、穩(wěn)定化劑、防腐劑、表面活性 劑、抗氧化劑等。作為乳化助劑，例示硬脂酸、油酸、亞油酸、棟桐酸、亞麻酸、肉豆違酸等碳 原子數(shù)為12~22的脂肪酸或它們的鹽等。作為穩(wěn)定化劑，例示憐脂酸、抗壞血酸、甘油、嫁蠟 醇等。作為防腐劑，例示對(duì)徑基苯甲酸乙醋、對(duì)徑基苯甲酸丙醋等。作為表面活性劑，例示薦 糖脂肪酸醋、脫水山梨糖醇脂肪酸醋、甘油脂肪酸醋、聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋、聚 氧乙締烷基酸、聚氧乙締脂肪酸醋、聚氧乙締烷基苯基酸、聚氧乙締聚氧丙締烷基酸等。作 為抗氧化劑，例示下基化徑基甲苯、下基化徑基茵香酸、丙基沒(méi)食子酸(Propyl gallate，沒(méi) 食子酸丙醋）、沒(méi)食子酸丙醋、藥學(xué)上可接受的釀、郵青素和α-生育酪等油溶性抗氧化劑。
[0162] 另外，還可W與通常使用的適當(dāng)?shù)妮d體或介質(zhì)、著色劑、香味劑、基于需要的植物 油、W及無(wú)害性有機(jī)溶劑或無(wú)害性助溶劑、乳化劑、懸浮化劑(例如吐溫80、阿拉伯膠溶液）、 等滲劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定化劑、矯味劑、著香劑、保存劑、抗氧化劑、吸收促進(jìn)劑等添加劑適當(dāng) 選擇組合，調(diào)制成適當(dāng)?shù)乃幬镉弥苿?br>[01創(chuàng)特別是，由于ω -3 PUFA類呈高度不飽和，因此優(yōu)選含有有效量的選自油溶性抗氧 化劑、例如下基化徑基甲苯、下基化徑基茵香酸、丙基沒(méi)食子酸(Propyl gallate，沒(méi)食子酸 丙醋）、沒(méi)食子酸丙醋、藥學(xué)上可接受的釀、郵青素和α-生育酪等的至少一種作為抗氧化劑。
[0164] 由于本發(fā)明的自乳化組合物還被用于藥物用途，因此優(yōu)選外觀良好、自乳化性、組 合物分散性、乳化穩(wěn)定性、W及保存穩(wěn)定性優(yōu)異。外觀優(yōu)選為自乳化組合物不分離、不混濁、 不固化、不析出、澄清。若外觀不良，則作為藥物不優(yōu)選，有可能不具備自乳化性等本來(lái)必需 的性能。
[0165] 關(guān)于保存溫度，考慮到自乳化組合物或它們的膠囊化制劑在寒冷地區(qū)或高溫環(huán)境 下處理的可能性，優(yōu)選在低溫、高溫時(shí)外觀也澄清。
[0166] 當(dāng)為自乳化性、組合物分散性、乳化穩(wěn)定性優(yōu)異的自乳化組合物時(shí)，若與水接觸則 快速分散，形成具有適度的乳化滴徑的微乳。ΕΡΑ-Ε等油的吸收性與乳化滴徑的大小有關(guān)， 通過(guò)測(cè)定該乳化滴徑，可W預(yù)測(cè)對(duì)動(dòng)物給藥時(shí)的吸收性是否良好。
[0167] 在本發(fā)明中，"平均乳化滴徑"是指，利用粒度分布測(cè)定裝置(例如Nanotorac、日機(jī) 裝制造），使用水作為分散介質(zhì)，按照標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)定方法(例如Setzero時(shí)間30秒、測(cè)定時(shí)間30 秒、測(cè)定次數(shù)3次的平均)測(cè)得的乳化組合物中的體積平均徑的值。將本發(fā)明的自乳化組合 物分散在水等中時(shí)的平均乳化滴徑為下，只要是乳化分散性、乳化穩(wěn)定性或吸收性優(yōu) 異的范圍即可，沒(méi)有特別限定，但通常平均乳化滴徑例示1.5ymW下、更優(yōu)選l.OymW下、進(jìn) 一步優(yōu)選0.5μπι W下，最優(yōu)選例示0.3μπι W下。
[0168] 還可W在本發(fā)明的自乳化組合物中組合第二有效成分來(lái)使用。第二有效成分可W 根據(jù)對(duì)象疾病和癥狀的程度任意選擇，優(yōu)選不降低ω-3 PUFA類的效果，例如例示高脂血癥 治療藥、降壓藥、抗糖尿病藥、抗氧化劑、血流改善劑、膽汁酸衍生物、ΝΑ化D · ΝΑ甜治療藥、 癡呆癥發(fā)展抑制及治療藥等。
[0169] 作為優(yōu)選的第二有效成分，在高脂血癥治療藥中，例如可W列舉：多締憐脂酷膽 堿、豆油非皂化物(大豆醬醇）、丫-谷維素、核黃素下酸醋、右旋糖酢硫酸鋼硫1S、泛硫乙胺、 彈性蛋白酶。另外，還可W列舉:普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氣伐他汀、匹伐他汀、瑞 舒伐他汀、西立伐他汀運(yùn)樣的他汀或雙貝特、氯貝特、克利貝特、苯扎貝特、非諾貝特運(yùn)樣的 貝特類藥劑、或奧利司他、西替利司他運(yùn)樣的脂肪分解酶抑制劑、考來(lái)締胺或考來(lái)替蘭運(yùn)樣 的樹(shù)脂、依澤替米貝等。
[0170] 作為降壓藥，可W列舉:依貝沙坦、奧美沙坦醋、坎地沙坦醋、替米沙坦、鄉(xiāng)沙坦、氯 沙坦鐘運(yùn)樣的血管緊張膚II受體括抗劑、阿拉普利、鹽酸咪達(dá)普利、馬來(lái)酸依那普利、卡托 普利、鹽酸哇那普利、西拉普利水合物、鹽酸替莫普利、鹽酸地拉普利、群多普利、鹽酸貝那 普利、培噪普利、賴諾普利水合物運(yùn)樣的血管緊張膚轉(zhuǎn)換酶抑制劑、阿折地平、苯橫酸氨氯 地平、阿雷地平、鹽酸依福地平、西尼地平、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、 尼伐地平、鹽酸己尼地平、非洛地平、貝尼地平、馬尼地平運(yùn)樣的巧括抗劑、妥拉挫林、酪妥 拉明運(yùn)樣的α受體阻斷劑、阿替洛爾、美托洛爾、醋下洛爾、普糞洛爾、嗎I噪洛爾、卡維地洛、 鹽酸拉貝洛爾運(yùn)樣的β受體阻斷劑、可樂(lè)定、甲基多己等α受體激動(dòng)劑、依普利酬、氨氯嚷嗦、 巧塞米運(yùn)樣的利尿藥等。
[0171] 作為抗糖尿病藥，可W列舉:阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇運(yùn)樣的α-葡糖巧酶 抑制劑、格列齊特、格列本脈、格列美脈、甲苯橫下脈運(yùn)樣的橫酷脈類降糖藥、那格列奈、米 格列奈運(yùn)樣的速效型膜島素分泌促進(jìn)藥、鹽酸二甲雙脈、鹽酸下福明運(yùn)樣的雙脈類降糖藥、 西他列汀、維達(dá)列汀、阿格列汀、利拉利汀、特力利汀、阿拉格列汀、沙格列汀運(yùn)樣的二膚基 憐酸酶4抑制劑、鹽酸化格列酬、馬來(lái)酸羅格列酬運(yùn)樣的嚷挫燒類藥、艾塞那膚、利拉魯膚運(yùn) 樣的膜高血糖素樣膚1衍生物藥、伊格列凈、達(dá)格列凈、魯格列凈、托格列凈、卡格列凈、艾帕 列凈運(yùn)樣的鋼-葡萄糖共輛轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑等。
[0172] 作為抗氧化劑，例如可W列舉:抗壞血酸(維生素 C)或生育酪(維生素 Ε)、生育酪煙 酸醋等維生素類、Ν-乙酷半脫氨酸、普羅布考等。
[0173] 作為血流改善劑，例如可W列舉：西洛他挫、鹽酸嚷氯匹定、前列地爾、利馬前列 素、貝前列腺素鋼、鹽酸沙格雷醋、阿加曲班、糞巧胺、鹽酸異舒普林、己曲酶、甲橫酸雙氨麥 角堿、鹽酸妥拉挫林、癸煙醋、四物湯提取物等。
[0174] 作為膽汁酸衍生物，例如可W列舉：熊去氧膽酸、碟去氧膽酸、膽汁末、去氧膽酸、 膽酸、膽汁提取物、熊膽、牛黃或去氨膽酸等。另外，作為其優(yōu)選的例子，可W列舉:生物素 (維生素 B7)、氯鉆胺(維生素 B12)、泛酸(維生素 B5)、葉酸(維生素 B9)、硫胺素(維生素 Bl)、 維生素 A、維生素 D、維生素 K、酪氨酸、化唉醇(維生素 B6)、亮氨酸、異亮氨酸、鄉(xiāng)氨酸等支鏈 氨基酸類、巧、鐵、鋒、銅、儀等。另外，還可W列舉:大豆蛋白、殼聚糖、低分子海藻酸鋼、來(lái)自 洋車前草種皮的食物纖維、憐脂結(jié)合大豆膚、植物醬醇醋、植物醬燒醇醋、二酷基甘油、球蛋 白蛋白分解物、茶兒茶素等特定保健用食品或營(yíng)養(yǎng)功能食品的成分。
[01對(duì)作為NA化D、NAS取臺(tái)療藥，可W列舉:上述的普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氣伐 他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀運(yùn)樣的他汀類藥物、依貝沙坦、奧美沙坦醋、坎地 沙坦醋、替米沙坦、鄉(xiāng)沙坦、氯沙坦鐘運(yùn)樣的血管緊張膚II受體括抗劑、鹽酸二甲雙脈、鹽酸 下福明運(yùn)樣的雙脈類降糖藥、鹽酸化格列酬、馬來(lái)酸羅格列酬運(yùn)樣的嚷挫燒類藥物、阿司匹 林、熊去氧膽酸、碟去氧膽酸、才-/レ酸運(yùn)樣的法尼醋X受體m下記作FXR)配體等。
[0176] 作為癡呆癥發(fā)展抑制及治療藥，可W列舉:鹽酸多奈贓齊、氨漠酸加蘭他敏運(yùn)樣的 乙酷膽堿醋酶抑制劑、鹽酸美金剛胺運(yùn)樣的NMDA受體抑制劑、阿司匹林、硫酸氯化格雷、西 洛他挫、鹽酸嚷氯匹定運(yùn)樣的抗血小板劑、利伐沙班、阿贓沙班運(yùn)樣的第Xa因子抑制劑等。 另外，上述的高脂血癥治療藥、降壓藥、抗糖尿病藥、抗氧化劑、血流改善劑等也可用作癡呆 癥抑制及治療藥。
[0177] 本發(fā)明的自乳化組合物希望具有外觀優(yōu)異、自乳化性優(yōu)異、組合物分散性優(yōu)異、乳 化穩(wěn)定性優(yōu)異、保存穩(wěn)定性(還包括低溫、高溫下的穩(wěn)定性)優(yōu)異、吸收性特別是空腹時(shí)的吸 收性及吸收速度優(yōu)異、患者的服用利便性或順應(yīng)性優(yōu)異的制劑的至少任意一種W上的效 果，W可W表現(xiàn)出ω-3 PUFA類的藥理作用。
[0178] 本發(fā)明的自乳化組合物可W用作動(dòng)物尤其是哺乳動(dòng)物的各種疾病的治療藥、例如 脂