ω-3濃度降低的 校對(duì),算出的血中ω-3 PUFA濃度最大值為50yg/mLW上和/或給藥2小時(shí)后的血中ω-3 PUFA 濃度為 1 Oyg/mL W 上。
[0065] (1-37) (1-1)~(1-33)中任一項(xiàng)所述的自乳化組合物,其中,對(duì)人在飯前口服給 予W選自ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的鹽及其醋的至少一種化合物計(jì)為ISOOmg的量的(1-1)~(1-33)中任一項(xiàng)所述的自乳化組合物,進(jìn)行給藥前的血中ω-3濃度降低的校對(duì),算出 的血中ω-3 PUFA濃度最大值為lOyg/mLW上和/或給藥0~72小時(shí)的血中ω-3 PUFA濃度曲 線(xiàn)下面積為25化g/mL ·小時(shí)W上。
[0066] (1-38) (1-1)~(1-37)所述的自乳化組合物,其中,相對(duì)于組合物中的100質(zhì)量份 聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋,聚氧乙締藍(lán)麻油為120質(zhì)量份W下。
[0067] (1-39)自乳化組合物,其特征在于,W自乳化組合物的總量為100質(zhì)量%時(shí),含有 下述的a)~d): a) 70~90質(zhì)量%的6?4斗; b) 0.5~6質(zhì)量%的水; C) 1~29質(zhì)量%的作為聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋的乳化劑;W及 d) 相對(duì)于100質(zhì)量份的上述EPA-E為3~40質(zhì)量份的卵憐脂, 其中, e) 乙醇和/或多元醇為上述組合物總量的4質(zhì)量%W下。
[006引(1-40)自乳化組合物,其特征在于:W自乳化組合物的總量為100質(zhì)量%時(shí),含有 下述的a)~d): a) 70~90質(zhì)量%的6?4斗; b) 0.5~6質(zhì)量%的水; C) 1~29質(zhì)量%的作為聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋的乳化劑;W及 d) 相對(duì)于100質(zhì)量份的上述EPA-E為3~40質(zhì)量份的卵憐脂, 其中, e) 乙醇為上述組合物總量的4質(zhì)量%W下; f) 多元醇為上述組合物總量的4質(zhì)量%^下。
[0069] 本發(fā)明的第二方案設(shè)及下述膠囊化的自乳化型制劑。
[0070] (2-1)膠囊化的自乳化制劑,其特征在于:內(nèi)容液是(1-1)~(1-40)中任一項(xiàng)所述 的自乳化組合物、且用硬膠囊和/或軟膠囊進(jìn)行膠囊化。
[0071] (2-2) (2-1)所述的膠囊化的自乳化制劑,該膠囊化的自乳化制劑剛剛制備后的 硬度良好。
[0072] (2-3) (2-1)或(2-2)所述的膠囊化的自乳化制劑,該膠囊化的自乳化制劑剛剛制 備后的硬度為18k奸W上。
[0073] (2-4)(2-1)~(2-3)所述的膠囊化的自乳化制劑,將該制劑裝入侶包裝中密封, 在40°C下保管1周時(shí),與保管前相比硬度沒(méi)有降低化奸W上。
[0074] (2-5) (2-1)~(2-4)中任一項(xiàng)所述的膠囊化的自乳化制劑,將該制劑裝入侶包裝 中密封,在40°C下保管1周時(shí),硬度為20k奸W上。
[007引(2-6)(2-1)~(2-5)中任一項(xiàng)所述的膠囊化的自乳化制劑,將該制劑裝入侶包裝 中密封,在40°C下保管1周時(shí)的硬度為保管前的硬度的60%W上。
[0076] (2-7) (2-1)所述的制劑,該制劑是選自脂質(zhì)異常癥(高膽固醇血癥、高LDL膽固醇 血癥、高非皿L膽固醇血癥、高化化膽固醇血癥、低HDL膽固醇血癥、高TG血癥、高ΑροΒ血癥、 低ΑροΑΙ血癥等)治療藥、飯后高TG血癥治療藥、抗動(dòng)脈硬化藥、血小板凝集抑制劑、末梢循 環(huán)不良治療藥、屯、血管事件發(fā)病預(yù)防藥、炎癥性疾病(非酒精性脂肪性肝病下記作 NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎下記作NASH)等)治療藥、癡呆癥(阿爾茨海默型癡呆癥、腦血 管性癡呆癥、混合型癡呆癥等)發(fā)展抑制及治療藥、抗癌藥和中樞性疾?。ㄒ钟舭Y、抑郁狀 態(tài)、強(qiáng)迫性障礙、社會(huì)不安障礙、驚恐障礙等)治療藥的至少一種。
[0077] 本發(fā)明的第Ξ方案設(shè)及下述自乳化組合物的制備方法。
[0078] (3-1)自乳化組合物的制備方法,其特征在于自乳化組合物的總量為100質(zhì) 量%時(shí),將下述的a)~d)按任意順序混合: a) 70~90質(zhì)量%的選自ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的鹽及其醋的至少一種化合物; b) 0.5~6質(zhì)量%的水; C) 1~29質(zhì)量%的作為聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋的乳化劑;W及 d) 相對(duì)于100質(zhì)量份的選自ω-3多元不飽和脂肪酸、其藥學(xué)上可接受的鹽及其醋的至 少一種化合物為3~40質(zhì)量份的卵憐脂, 在所得組合物中, e) 乙醇和/或多元醇為組合物總量的4質(zhì)量%W下。
[0079] (3-2)自乳化組合物的制備方法,其特征在于自乳化組合物的總量為100質(zhì) 量%時(shí),將下述的a)~d)按任意順序混合: a) 70~90質(zhì)量%的選自ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的鹽及其醋的至少一種化合物; b) 0.5~6質(zhì)量%的水; C) 1~29質(zhì)量%的作為聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋的乳化劑;W及 d) 相對(duì)于100質(zhì)量份的選自ω-3多元不飽和脂肪酸、其藥學(xué)上可接受的鹽及其醋的至 少一種化合物為3~40質(zhì)量份的卵憐脂, 在所得組合物中, e) 乙醇為上述組合物總量的4質(zhì)量%W下; f) 多元醇為上述組合物總量的4質(zhì)量%^下。
[0080] (3-3) (3-1)或(3-2)所述的自乳化組合物的制備方法,該方法包括將上述步驟的 a)、b)和/或C)加熱至70°C W上并進(jìn)行混合的步驟。
[0081] 本發(fā)明的第四方案設(shè)及下述自乳化組合物的特定給藥方法的藥物。
[0082] (4-1) -種制劑,該制劑用于在空腹時(shí)或就寢前口服給予上述(1-1)~(1-40)、 (2-1)~(2-7)中任一項(xiàng)所述的自乳化組合物或膠囊化的自乳化制劑、藥物或獸藥。
[0083] (4-2) -種制劑,該制劑用于在空腹時(shí)或就寢前口服給予通過(guò)上述(3-1)~(3-3) 中任一項(xiàng)所述的制備方法制備的自乳化組合物或膠囊化的自乳化制劑、藥物或獸藥。
[0084] (4-3) (4-1)或(4-2)所述的制劑,其中,藥物為選自脂質(zhì)異常癥(高膽固醇血癥、 高LDL膽固醇血癥、高非皿L膽固醇血癥、高化化膽固醇血癥、低皿L膽固醇血癥、高TG血癥、 高ΑροΒ血癥、低ΑροΑΙ血癥等)治療藥、飯后高TG血癥治療藥、抗動(dòng)脈硬化藥、血小板凝集抑 制劑、末梢循環(huán)不良治療藥、屯、血管事件發(fā)癥預(yù)防藥、炎癥性疾病(ΝΑ化D、NASH等)治療藥、 抗癌藥和中樞性疾病(抑郁癥、抑郁狀態(tài)、強(qiáng)迫性障礙、社會(huì)不安障礙、驚恐障礙等)預(yù)防藥、 治療藥、發(fā)展防止劑的至少一種。
[0085] (4-4)上述(4-1)~(4-3)所述的制劑,該制劑1天給藥1次。
[0086] (4-5)上述(4-1)~(4-4)所述的制劑的給藥和/或使用方法。
[0087] (4-6)通過(guò)上述(4-1)~(4-4)所述的口服給藥來(lái)提高血漿中的ω-3 PUFA濃度的 方法。
[0088] 本發(fā)明的第五方案設(shè)及選自下組的至少一種疾病的預(yù)防、發(fā)展防止和治療方法。
[0089] (5-1)選自脂質(zhì)異常癥(高膽固醇血癥、高LDL膽固醇血癥、高非皿L膽固醇血癥、 高化化膽固醇血癥、低皿L膽固醇血癥、高TG血癥、高ΑροΒ血癥、低ΑροΑΙ血癥等)、飯后高TG 血癥、抗動(dòng)脈硬化、血小板凝集亢進(jìn)、末梢循環(huán)不良、屯、血管事件發(fā)病、炎癥性疾病(NAFLD、 NASH等)、癡呆癥(阿爾茨海默型癡呆癥、腦血管性癡呆癥、混合型癡呆癥等)、癌癥和中樞性 疾病(抑郁癥、抑郁狀態(tài)、強(qiáng)迫性障礙、社會(huì)不安障礙、驚恐障礙等)的至少一種疾病的預(yù)防、 發(fā)展防止和治療方法,其特征在于:對(duì)患者口服給予選自上述(1-1)~(1-40)、(2-1)~(2-7)、(3-1)~(3-3)的至少一種自乳化組合物或膠囊化的自乳化制劑、藥物或獸藥。
[0090] (5-2)上述(5-1)所述的方法,該方法是在空腹時(shí)或就寢前口服給予上述的自乳 化組合物或膠囊化的自乳化制劑、藥物或獸藥。
[0091 ] (5-3)上述(5-1)或(5-2)所述的方法,該方法是1天給予1次上述自乳化組合物或 膠囊化的自乳化制劑、藥物或獸藥。
[0092] 本發(fā)明的第六方案設(shè)及下述自乳化組合物。
[0093] (6-1)自乳化組合物,其中,對(duì)雄性比格犬在其絕食18小時(shí)W上的條件下經(jīng)口給 予(口服給予)W選自ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的鹽及其醋的至少一種化合物計(jì)為600mg 的量的自乳化組合物,進(jìn)行給藥前的血中ω-3濃度降低的校對(duì),算出的血中ω-3 PUFA濃度 最大值為50yg/mLW上和/或給藥0~2小時(shí)的血中ω-3 PUFA濃度曲線(xiàn)下面積為30yg/mL · 小時(shí)W上、血中ω-3 PUFA濃度最大值為50yg/mLW上和/或給藥0~2小時(shí)的血中ω-3 PUFA 濃度曲線(xiàn)下面積為50yg/mL ·小時(shí)W上、血中ω-3 PUFA濃度最大值為60yg/mLW上和/或給 藥0~2小時(shí)的血中ω-3 PUFA濃度曲線(xiàn)下面積為60yg/mL·小時(shí)W上、或血中ω-3 PUFA濃 度最大值為7〇yg/mLW上和/或給藥0~2小時(shí)的血中ω-3 PUFA濃度曲線(xiàn)下面積為70yg/ mL ·小時(shí)W上。
[0094] (6-2)自乳化組合物,其中,對(duì)雄性食蟹猴在其絕食12小時(shí)W上的條件下經(jīng)口給 予(口服給予)W選自ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的鹽及其醋的至少一種化合物計(jì)為45mg/ 1kg體重的自乳化組合物,進(jìn)行給藥前的血中ω-3濃度降低的校對(duì),算出的血中ω-3 PUFA 濃度最大值為50yg/mLW上和/或給藥0~12小時(shí)的血中ω-3 PUFA濃度曲線(xiàn)下面積為40化 g/mL ·小時(shí)W上、或血中ω-3 PUFA濃度最大值為70yg/mLW上和/或給藥0~12小時(shí)的血中 ω-3 PUFA濃度曲線(xiàn)下面積為50化g/mL ·小時(shí)W上。
[00M] (6-3)自乳化組合物,其中,對(duì)人在飯前口服給予W選自ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可 接受的鹽及其醋的至少一種化合物計(jì)為ISOOmg的量的自乳化組合物,進(jìn)行給藥前的血中 ω-3濃度降低的校對(duì),算出的血中ω-3 PUFA濃度最大值為50yg/mLW上和/或給藥2小時(shí)后 的血中ω-3 PUFA濃度為lOyg/mLW上。
[0096] (6-4)自乳化組合物,其中,對(duì)人在飯前口服給予W選自ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可 接受的鹽及其醋的至少一種化合物計(jì)為ISOOmg的量的自乳化組合物,進(jìn)行給藥前的血中 ω-3濃度降低的校對(duì),算出的ω-3 PUFA血中濃度最大值為lOyg/mLW上和/或給藥0~72小 時(shí)的ω-3 PUFA血中濃度曲線(xiàn)下面積為25化g/mL·小時(shí)W上。
[0097] 發(fā)明效果 本發(fā)明的自乳化組合物在組合物中含有少量的水來(lái)代替乙醇或多元醇,根據(jù)所述組 成,組合物的相容性提高、使用的乳化劑也進(jìn)一步減少,因此對(duì)動(dòng)物(包括人)的安全性?xún)?yōu) 異。另外,由于ω-3 PUFA的含量高,所W使用的乳化劑減少,服用性?xún)?yōu)異。
[0098] 而且,通過(guò)在組合物中包含水,可降低乙醇或多元醇的含量、或不含運(yùn)些成分,因 此可防止膠囊被膜的軟化,不會(huì)發(fā)生膠囊的變形。
[0099] 另外,相容性(外觀(guān))、自乳化性、組合物分散性、乳化穩(wěn)定性和吸收性的至少一項(xiàng) 優(yōu)異,即使在飯前給藥或攝取低脂肪食物后給藥,也可快速吸收,可抑制飯后的血清TG增 加,或通過(guò)就寢前給藥來(lái)預(yù)防服用脂肪酶抑制劑時(shí)的必需脂肪酸的欠乏。
[0100] 而且,根據(jù)上述組成,除在室溫下保存外、即使在低溫(例如5°C)或高溫(例如40 °C)條件下,組合物也不會(huì)發(fā)生分離、白濁,外觀(guān)良好。
[0101] 本發(fā)明的自乳化組合物具備上述優(yōu)選性質(zhì)中的至少一種W上,優(yōu)選具備兩種W 上,進(jìn)一步優(yōu)選具備所有的性質(zhì)。
【具體實(shí)施方式】
[0102] W下,對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0103] 本發(fā)明設(shè)及一種自乳化組合物或W其作為內(nèi)容物進(jìn)行了膠囊化的自乳化制劑、其 藥物、其制備方法、W及其使用方法,其中,在所述自乳化組合物中,選自ω-3 PUFA、其藥學(xué) 上可接受的鹽及其醋的至少一種化合物的總量在70~90質(zhì)量%的范圍,~29質(zhì)量%的范 圍含有特定的乳化劑,相對(duì)于100質(zhì)量份的ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的鹽及其醋含有3~ 40質(zhì)量份的卵憐脂,且未添加乙醇或多元醇或添加濃度低。
[0104] 在本發(fā)明中,"ω-3 PUFA"是指分子內(nèi)具有多個(gè)碳-碳雙鍵、且從甲基側(cè)數(shù)起第3位 具有最初的雙鍵的脂肪酸。作為代表性的例子,例示α-亞麻酸、EPA、DHA、二十碳Ξ締酸、十 八碳四締酸、二十碳四締酸、二十二碳五締酸、二十四碳五締酸和二十四碳六締酸等。只要 沒(méi)有特別說(shuō)明,則本發(fā)明中的"ω -3 PUFA類(lèi)"、巧PA類(lèi)"、"DHA類(lèi)"和"脂肪酸類(lèi)"的術(shù)語(yǔ)分別 W不僅包括ω-3 PUFA、EPA、畑A和脂肪酸、還包括它們各自的藥學(xué)上可接受的鹽或醋等在 內(nèi)的意義來(lái)使用。
[0105] 本發(fā)明中使用的ω-3 PUFA類(lèi)可W是合成品、半合成品或天然品中的任一種,也可 W是含有運(yùn)些成分的天然油的形式。運(yùn)里,天然品是指通過(guò)公知的方法從含有ω-3 PUFA類(lèi) 的天然油中提取的物質(zhì)、粗制的物質(zhì)、或?qū)⑺鼈冞M(jìn)一步高度純化的物質(zhì)。半合成品包含由微 生物等產(chǎn)生的ω-3 PUFA類(lèi),還包括對(duì)該ω-3 PUFA類(lèi)或天然ω-3 PUFA類(lèi)施行醋化、醋交換 等化學(xué)處理而獲得的物質(zhì)。在本發(fā)明中,作為ω-3 PUFA類(lèi),可W單獨(dú)使用其中的一種、或者 將兩種W上組合使用。
[0106] 在本發(fā)明中,作為ω-3 PUFA類(lèi),可W列舉ΕΡΑ類(lèi)和DHA類(lèi)作為優(yōu)選的例子,可W列 舉EPA類(lèi)作為進(jìn)一步優(yōu)選的例子。另外,作為ω-3 PUFA的藥學(xué)上可接受的鹽,例示鋼鹽、鐘 鹽等無(wú)機(jī)堿、節(jié)胺鹽、二乙胺鹽等有機(jī)堿、精氨酸鹽、賴(lài)氨酸鹽等與堿性氨基酸形成的鹽和 作為醋的乙醋等烷基醋或單醋、二醋和TG等醋。優(yōu)選列舉乙醋或TG醋,列舉乙醋作為進(jìn)一步 優(yōu)選的例子。即,作為優(yōu)選的例子,列舉EPA-E、EPA的TG醋、DHA-E、和DHA的TG醋;作為進(jìn)一步 優(yōu)選的例子,列舉EPA-E和DHA-E;作為更優(yōu)選的例子,列舉EPA-E。
[0107]對(duì)本發(fā)明的自乳化組合物中使用的原料ω-3 PUFA類(lèi)的純度沒(méi)有特別限定,通常, 作為該組合物的總脂肪酸類(lèi)中的ω-3 PUFA類(lèi)的含量,優(yōu)選50質(zhì)量%^上、進(jìn)一步優(yōu)選70質(zhì) 量% W上、進(jìn)一步優(yōu)選80質(zhì)量% W上、更優(yōu)選90質(zhì)量% W上、更特別優(yōu)選96.5質(zhì)量% W上的含 量,最優(yōu)選為98質(zhì)量%W上。ΕΡΑ純度高的原料、例如ω-3 PUFA類(lèi)中的ΕΡΑ類(lèi)含有率優(yōu)選為50 質(zhì)量% W上的原料,更優(yōu)選60質(zhì)量% W上的原料,進(jìn)一步優(yōu)選70質(zhì)量% W上的原料,更優(yōu)選80 質(zhì)量%W上的原料,更優(yōu)選90質(zhì)量%W上的原料,特別優(yōu)選98質(zhì)量%W上的原料。即,本劑組合 物優(yōu)選全脂肪酸類(lèi)中的ω-3 PUFA類(lèi)純度高,進(jìn)一步優(yōu)選作為ω-3 PUFA類(lèi)的ΕΡΑ類(lèi)+DHA類(lèi) 的純度高,最優(yōu)選實(shí)質(zhì)上完全不含DHA、或者即使包含但例如也不足1.0質(zhì)量%、優(yōu)選不足0.5 質(zhì)量%、更優(yōu)選不足0.2質(zhì)量%的6?4的純度。
[010引例如,在使用ΕΡΑ-Ε和畑Α-Ε時(shí),若ΕΡΑ-Ε的該劑組合物的純度為上述值,則對(duì)ΕΡΑ-E/DHA-E的組成比和總脂肪酸類(lèi)中的EPA-E+DHA-E的含量比沒(méi)有特別限定,作為優(yōu)選的組成 比,EPA-E/DHA-E優(yōu)選為0.8 W上,進(jìn)一步優(yōu)選1.0 W上,更優(yōu)選為1.2 W上。
[0109] 另外,該劑組合物可W包含除亞油酸、丫-亞麻酸、二高-丫-亞麻酸等ω-3 PUFA類(lèi) W外的多元不飽和脂肪酸、它們的藥學(xué)上可接受的鹽或醋,但優(yōu)選花生四締酸W及它們的 藥學(xué)上可接受的鹽或醋的含量少,優(yōu)選不足2質(zhì)量%,進(jìn)一步優(yōu)選不足1質(zhì)量%,特別優(yōu)選實(shí)質(zhì) 上不含花生四締酸W及它們的藥學(xué)上可接受的鹽或醋的方案。
[0110] 本發(fā)明的自乳化組合物中的ω-3 PUFA類(lèi)的含量為70~90質(zhì)量%、優(yōu)選70~86質(zhì) 量%、進(jìn)一步優(yōu)選72~85質(zhì)