作電位持續(xù)時(shí)間(APD)、QT間期 和T波峰末(Tpeak to TendJpTe),所述T波峰末經(jīng)60nM E-4031延長(zhǎng)。在將屯、臟暴露于單獨(dú) 的灌注液(對(duì)照）、E-4031 (60nM)和持續(xù)存在E-4031的300nM化合物1的過(guò)程中，左屯、室外膜 化pi)和屯、內(nèi)膜巧ndo)AP的代表性的原始描記圖。柱狀圖顯示了在S種不同的周期長(zhǎng)度(分 別是500、1000和2000毫秒），化合物1(黑條)在持續(xù)存在6-4031(灰條）的情況下，對(duì)4?0^ 組）、QT間期(B組)和化Te (C組）的作用。
[0053] 發(fā)明詳述
[0054] 1.定義
[005引如本說(shuō)明書(shū)中所用，W下詞語(yǔ)和短語(yǔ)通常旨在具有如下所述的含義，除非它們?cè)?上下文中另外提及的含義。
[0056] 應(yīng)當(dāng)注意的是，如在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中所用，除非上下文中另有明確指示，否則 單數(shù)形式的"一"、"一個(gè)"和"該"包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，對(duì)于在組合物中的"藥學(xué)上可接 受的載體"包括兩種或多種藥學(xué)上可接受的載體，W此類(lèi)推。
[0057] "包含"旨在表示該組合物和方法含有所列舉的元素，但是不能排除其他的元素。 當(dāng)使用"基本上由......組成"來(lái)限定組合物和方法時(shí)，其應(yīng)表示排除對(duì)該組合的預(yù)期用途 具有任何必要意義的其他元素。因此，本發(fā)明所定義的基本上由元素組成的組合物將不排 除分離和純化方法中的痕量污染物W及藥學(xué)上可接受的載體，例如憐酸鹽緩沖鹽水、防腐 劑等。"由……組成"應(yīng)表示排除超過(guò)痕量的其他成分元素和給藥本發(fā)明組合物的實(shí)質(zhì)方法 步驟。通過(guò)各個(gè)運(yùn)些轉(zhuǎn)換術(shù)語(yǔ)限定的實(shí)施方案在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0058] 術(shù)語(yǔ)"有效量"是指當(dāng)將化合物給藥至有此治療需要的哺乳動(dòng)物時(shí)，足W實(shí)現(xiàn)如下 文所定義的治療的所述化合物的量。所述有效量將根據(jù)所用的治療劑的具體活性、所述患 者的疾病狀況嚴(yán)重性及其年齡、身體健康狀況、其他疾病狀況的存在和所述患者的營(yíng)養(yǎng)狀 況而變化。此外，所述患者可能正在接受的其他藥物將影響所給予的治療劑的有效量的確 定。
[0059] 術(shù)語(yǔ)"屯、功能障礙"是指W屯、臟功能異常為特征的癥狀或疾病。非限制性實(shí)例包 括，長(zhǎng)QT綜合征（其中屯、臟在屯、跳后存在延遲的復(fù)極化)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性屯、動(dòng)過(guò)速(源于 屯、室的一種不規(guī)則屯、跳類(lèi)型）。
[0060] "長(zhǎng)QT綜合征"或"LQTS"是由在屯、臟細(xì)胞中被稱(chēng)為離子通道的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的功能 障礙導(dǎo)致的。運(yùn)些通道控制離子(例如鐘、鋼和巧分子)的流動(dòng)。運(yùn)些離子流進(jìn)和流出細(xì)胞產(chǎn) 生屯、臟的電活性。運(yùn)些通道的異?？蔀楂@得性的或遺傳性的。獲得型通常是由處方藥物引 起的，而遺傳型是當(dāng)任一產(chǎn)生或"編碼"任一控制電復(fù)極化的離子通道的基因發(fā)生突變時(shí)出 現(xiàn)。該突變基因?qū)е庐惓Ｍǖ赖男纬桑⑶矣捎谶\(yùn)些異常通道并不像正常通常那樣高效，因 此屯、臟的電恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)。運(yùn)表現(xiàn)為屯噸圖化CG，EKG)上延長(zhǎng)的QT間期。
[0061] "QT延長(zhǎng)"，或延長(zhǎng)的QT間期，使得屯、臟易受到多形性室性屯、動(dòng)過(guò)速的影響，所述多 形性室性屯、動(dòng)過(guò)速中的一種是快速、異常屯、律，稱(chēng)為尖端扭轉(zhuǎn)型室性屯、動(dòng)過(guò)速。校正的QT間 期（或"QTc")代表按屯、律校正的QT間期。存在多種計(jì)算QTc的方法，例如Bazett公式(QTb = QTA^RR)、Fridericia公式(QTB = QT八^RR)或基于回歸的方法(QTLC = QT+0.154(l-RR)，其 中RR是從出現(xiàn)一個(gè)QRS復(fù)合波到出現(xiàn)下一個(gè)QRS復(fù)合波的間期。
[0062] 先天性LQTS是由13種基因中至少一種的突變導(dǎo)致的：
[0064] *KvLQTl的新突變的純合子攜帶者患有Jervell ,Lange-化elsen綜合征。K化QTl和 MinK共組裝形成所述Iks通道。
[0065] 遺傳型LQTS是當(dāng)任一產(chǎn)生或"編碼"任一控制電復(fù)極化的離子通道的基因中發(fā)生 突變時(shí)出現(xiàn)。存在至少13種不同的遺傳型LQTS，特征為L(zhǎng)QTl到LQT13。它們最開(kāi)始的特征在 于不同形狀的EKG軌跡，和因此已經(jīng)與特定的基因突變有關(guān)。所述LQTl型是最常見(jiàn)的，占基 因型患者的大約40-45 %。之后是LQT2，大約35-40 %，和來(lái)自SCN5A突變的LQT3占約5-10 %。 具有兩種突變的患者大約占全部患者的不到1%，但是運(yùn)可能會(huì)隨著用更新的基因技術(shù)對(duì) 更多的患者進(jìn)行研究而有所改變。
[0066] 術(shù)語(yǔ)"治療"是指向患有或易患本發(fā)明公開(kāi)的病癥或疾病的受試者(例如人)任意 給予本發(fā)明化合物，用W : 1)預(yù)防或防御所述疾病或病癥，也就是說(shuō)，使不發(fā)展該臨床癥狀； 2)抑制所述疾病或病癥，也就是說(shuō)，停止或阻止臨床癥狀的發(fā)展；或3)減輕所述疾病或病 癥，即使得臨床癥狀消退。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"治療"是指減輕所述疾病或病癥，即，其 使得臨床癥狀消退。
[0067] 本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"是指對(duì)有此需要的患者進(jìn)行的預(yù)防性治療。所述預(yù)防性治 療可通過(guò)向有患疾病風(fēng)險(xiǎn)的受試者提供適當(dāng)量的治療劑實(shí)現(xiàn)，從而基本上避免該疾病的發(fā) 作。基因突變的存在或發(fā)生突變的傾向性可能無(wú)法改變。但是，本發(fā)明所用的預(yù)防性治療 (預(yù)防)具有避免/緩解由于運(yùn)種基因突變或傾向造成的該疾病的癥狀或臨床后果的效力。
[0068] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在人類(lèi)醫(yī)學(xué)中，并不是總能區(qū)分"預(yù)防"和"阻止"，因?yàn)樽?終誘發(fā)的事件可能是未知的、潛在的，或者所述患者直到該事件出現(xiàn)后才確定。因此，本發(fā) 明所用術(shù)語(yǔ)"預(yù)盼'旨在作為一種"治療"元素，W包括本發(fā)明所定義的"預(yù)防'和"阻止"。本 發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)"保護(hù)"的意思是指包括"預(yù)防"。
[0069] 本發(fā)明所用短語(yǔ)"縮短QTc間期"與短語(yǔ)"縮短QTc"同義。
[0070] 術(shù)語(yǔ)"患者"通常是指"哺乳動(dòng)物"，其包括，但不限于，人、猴、兔、小鼠、家養(yǎng)動(dòng)物 (例如狗和貓）、家畜動(dòng)物(例如牛、馬或豬），和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)患者是 指需要本發(fā)明所定義的治療的人。
[0071] "給藥"或"給予"是指向患者遞送一種或多種治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述給 藥是同時(shí)給藥，使得兩種或多種治療劑在同一時(shí)間一起遞送。在一些實(shí)施方案中，可將兩種 或多種治療劑共同配制成單一劑型或"組合的劑量單位"，或者分別配制并隨后合并到組合 劑量單位中，通常用于靜脈內(nèi)給藥或口服給藥。
[0072] "靜脈內(nèi)給藥"是將物質(zhì)直接給予到靜脈，或"靜脈地"給予物質(zhì)。相比于其他給藥 途徑，靜脈內(nèi)（IV)途徑是將液體和藥物遞送至整個(gè)身體最快的方式。輸液累可允許精準(zhǔn)地 控制所遞送的流速和總量，但是在流速改變不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果的情況下或者如果累不可用 時(shí)，滴注通常可簡(jiǎn)單地通過(guò)將輸液袋放在該患者的水平上方進(jìn)行流動(dòng)并使用夾錯(cuò)來(lái)調(diào)節(jié)流 速?；蛘?，如果所述患者需要高流速，可使用快速注入器，并且該靜脈輸液裝置直徑足夠大 W適應(yīng)它。運(yùn)個(gè)可W是置于液體袋周?chē)呐蛎洺錃馐綄?dǎo)管套囊用W將該液體壓入所述患者 中，或者是類(lèi)似的電裝置，其還可將所注入的液體加熱。當(dāng)患者僅在特定時(shí)間需要藥物時(shí)， 使用間歇輸液，其無(wú)需額外的液體。其與靜脈滴注(累或重力滴注)使用同樣的技術(shù)，但是在 藥物的全部劑量已被給予后，將導(dǎo)管從所述靜脈輸液裝置上斷開(kāi)。有些藥物還可通過(guò)靜脈 推注(IV push或bolus)給予，運(yùn)意味著將注射器與靜脈輸液裝置連接并將該藥物直接注射 (如果其可能刺激靜脈或可能引起過(guò)快效應(yīng)，則緩慢注射）。一旦藥物已被注入輸液導(dǎo)管的 液流后，必須有一些裝置確保將該導(dǎo)管接觸到所述患者。通常，運(yùn)是通過(guò)W下實(shí)現(xiàn)的：使該 液流正常流動(dòng)并由此攜帶藥物進(jìn)入血流;但是，有時(shí)會(huì)使用第二液體注入，即"沖洗"，其在 注射后將藥物更快地推進(jìn)血流中。
[007引"口服給藥"是一種給藥途徑，其中物質(zhì)通過(guò)嘴攝取，且包括口腔，唇下和舌下給 藥，W及腸內(nèi)給藥和通過(guò)呼吸道給藥，除了通過(guò)例如導(dǎo)管使該藥物不與任何口腔黏膜直接 接觸?？诜o藥的治療劑的典型型式包括使用片劑或膠囊劑。
[0074] "持續(xù)釋放制劑"是一種制劑，其經(jīng)設(shè)計(jì)使得治療劑在體內(nèi)經(jīng)延長(zhǎng)的時(shí)間段緩慢釋 放，而"立即釋放制劑"是一種制劑，其經(jīng)設(shè)計(jì)使得治療劑在體內(nèi)經(jīng)縮短的時(shí)間段快速釋放。 在一些情況下，立即釋放制劑可能被包衣，使得治療劑只有在到達(dá)機(jī)體所需祀點(diǎn)（例如胃） 才會(huì)被釋放。
[0075] 術(shù)語(yǔ)"化合物"還旨在表示化合物未標(biāo)記的形式W及同位素標(biāo)記形式。同位素標(biāo)記 的化合物具有本發(fā)明給出的結(jié)構(gòu)式所描述的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有選定的原子 質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替?？梢氡景l(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氨、碳、氮、氧、憐、 氣和氯的同位素，例如，但不限于 2H(気，d)、3h(氣）、iic、i3c、i4c、i 5n、i8f、"p、32p、35s、36cWp 1叫。各種同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，例如其中引入放射性同位素(例如3h、i3c和I 4C)的那 些。運(yùn)種同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究、檢測(cè)或成像技術(shù)，例如正 電子發(fā)射斷層掃描(陽(yáng)T)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)，包括藥物或底物組織性質(zhì) 測(cè)定，或用于放射性治療患者。
[0076]気標(biāo)記的或取代的本發(fā)明治療性化合物可具有改善的DMPK(藥物代謝和藥代動(dòng)力 學(xué))性質(zhì)，設(shè)及性質(zhì)、代謝和排泄(ADME)。被較重同位素（例如気）取代可能由于更高的代謝 穩(wěn)定性而得到一些治療優(yōu)勢(shì)，例如增加的體內(nèi)半衰期、降低的劑量需求和/或改善的治療指 數(shù)。I 8F標(biāo)記的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物及其前藥通?？?通過(guò)實(shí)施下述方案或?qū)嵤├椭苽渲兴_(kāi)的操作進(jìn)行制備，通過(guò)將易得的同位素標(biāo)記試 劑代替非同位素標(biāo)記試劑。應(yīng)理解，本發(fā)明中的気被認(rèn)為是化合物的取代基。
[OOW]運(yùn)種較重同位素(尤其是気）的濃度可通過(guò)同位素富集因子來(lái)定義。在本發(fā)明化合 物中，未具體指明為特定同位素的任何原子意指該原子的任何穩(wěn)定同位素。除非另外提及， 當(dāng)一個(gè)位置被明確指定為或"氨"時(shí)，應(yīng)理解該位置具有的氨為其天然豐度同位素的組 成。因此，在本發(fā)明的化合物中，被明確指定為気(D)的任何原子意指気。