1旨的維持劑量。在另一實(shí)施方案 中，合格的護(hù)理人員能夠制定滿足患者具體需求的給藥方案。因此，應(yīng)當(dāng)理解的是，通常實(shí) 際給藥的化合物的量將由醫(yī)生依照有關(guān)的情況確定，所述情況包括待治療的病癥、所選的 給藥途徑、給予的實(shí)際化合物(例如鹽或游離堿)及其相對活性、個體患者的年齡、體重和響 應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性等。
[0131] 5.藥物制劑
[0132] 化合物1或2可W藥物制劑進(jìn)行給藥。本發(fā)明預(yù)期的制劑也可用于注射給藥，包括 水性或油性混懸液，或含芝麻油、玉米油、棉巧油或花生油的乳液，W及含甘露醇、葡萄糖或 無菌水溶液及類似的藥物載體的馳劑。在鹽水中的水溶液也通常用于注射，但在本發(fā)明的 上下文中并不優(yōu)選。也可采用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物(及其合適的混 合物）、環(huán)糊精衍生物和植物油。適當(dāng)?shù)牧鲃有钥赏ㄟ^W下維持，例如使用包衣(例如卵憐 脂）、就分散體而言通過維持所需粒徑、W及使用表面活性劑。預(yù)防微生物的活動可通過各 種抗菌劑和抗真菌劑實(shí)現(xiàn)，例如對徑苯甲酸、=氯叔下醇、苯酪、山梨酸、硫柳隸等。
[0133] 無菌可注射溶液是通過如下制備的：將所需量的成分，根據(jù)所需，與上文列舉的各 種其他成分一起滲入適當(dāng)?shù)娜軇┲校缓筮^濾滅菌。通常，分散體是通過如下制備的：將各 種滅菌的活性成分滲入無菌載劑中，所述無菌載劑包含基本的分散介質(zhì)和上文列舉的所需 的其他成分。就制備無菌可注射溶液的無菌粉末而言，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍 干燥技術(shù)，該技術(shù)從其先前的無菌過濾溶液中得到所述活性成分加任意其他所需成分的粉 O
[0134] 在制備包含化合物1或2的藥物組合物中，所述活性成分通常用賦形劑或載體稀釋 和/或附在該載體中，其可為膠囊、囊劑、紙或其它容器形式。當(dāng)所述賦形劑用作稀釋劑時， 其可為固體、半固體或液體材料的形式(如上），其作為所述活性成分的載劑、載體或介質(zhì)。 因此，該組合物可為片劑、丸劑、粉劑、錠劑、囊劑、扁囊劑、馳劑、混懸液、乳劑、溶液、糖漿 劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中）、含有例如最多10重量％活性化合物的軟膏劑、軟和 硬明膠膠囊、無菌可注射溶液和無菌包裝粉末的形式。
[0135] 合適的賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、薦糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉 伯膠、憐酸巧、海藻酸鹽、黃著膠、明膠、娃酸巧、微晶纖維素、聚乙締化咯燒酬、纖維素、無菌 水、糖漿和甲基纖維素。所述制劑還可包含:潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸儀和礦物油;濕潤 劑;乳化劑和懸浮劑;防腐劑，例如對徑基苯甲酸甲醋和丙醋;甜味劑;和調(diào)味劑。
[0136] 本發(fā)明的組合物可采用本領(lǐng)域已知的操作進(jìn)行配制，使在給藥至患者后提供該活 性成分快速、持續(xù)或延遲的釋放。在一些實(shí)施方案中，使用持續(xù)釋放制劑。用于口服給藥的 控釋藥物遞送系統(tǒng)包括含有聚合物涂布的儲器或藥物-聚合物基質(zhì)制劑的滲透累系統(tǒng)和溶 出系統(tǒng)?？蒯屜到y(tǒng)的實(shí)例在美國專利號3,845,770;4,326,525;4,902,514;和5,616,345中 給出。
[0137] 所述組合物優(yōu)選地配制成單位劑型。術(shù)語"單位劑型"或"組合的劑量單位"是指適 合作為單一劑量用于人受試者及其他哺乳動物的物理上分散的單元，各單元含有計算W產(chǎn) 生所需療效的預(yù)定量的活性物質(zhì)W及合適的藥物賦形劑(例如，片劑、膠囊、安飯）。本發(fā)明 的活性劑在較寬的劑量范圍內(nèi)有效且通常W有效量進(jìn)行給藥。但是，應(yīng)當(dāng)理解的是，實(shí)際給 藥各活性劑的量將由醫(yī)生依照有關(guān)的情況確定，所述情況包括待治療的病癥、所選的給藥 途徑、給予的實(shí)際化合物及其相對活性、個體患者的年齡、體重和響應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性 等。
[0138] 為了制備固體組合物(例如片劑），將主要活性成分與藥物賦形劑混合形成固體預(yù) 制劑(preformulation)組合物，其含有本發(fā)明的化合物的均一混合物。當(dāng)提及運(yùn)些預(yù)制劑 組合物為均一時，是指所述活性成分均勻分散在整個組合物中，使得該組合物可W容易地 細(xì)分成等效的單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。
[0139] 包含本發(fā)明化合物(I)的片劑或丸劑可被包衣或另外復(fù)方W得到提供長效作用優(yōu) 勢的劑型，或防御胃部的酸性條件。例如，所述片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量成分和外部劑量 成分，后者是前者的一種包衣形式?；衔?或2和共同給藥的藥劑可由腸溶層分開，所述腸 溶層用于抵抗在胃中的崩解并使得所述內(nèi)部成分完整地進(jìn)入十二指腸或被延遲釋放。各種 材料可用作運(yùn)種腸溶層或包衣，該材料包括許多聚合酸W及聚合酸與例如蟲膠、嫁蠟醇和 乙酸纖維素運(yùn)樣的材料的混合物。
[0140] 在下文實(shí)施例中，使用本發(fā)明所述的方法和本領(lǐng)域熟知的那些方法進(jìn)行活性測 試。 實(shí)施例
[0141] W下的實(shí)施例用來說明本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在實(shí) 施例中公開的技術(shù)(其遵循發(fā)明人所發(fā)明的技術(shù))在實(shí)施本發(fā)明中發(fā)揮良好，并因此可被認(rèn) 為構(gòu)成其實(shí)施的優(yōu)選方式。但是，依據(jù)本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不偏離本發(fā)明 的精神和范圍的情況下，可對所公開的具體實(shí)施方案進(jìn)行許多變化且仍獲得同樣或類似的 結(jié)果。在全文中，所用的縮寫具有W下含義。
[0142] 縮寫 意思
[014引°C 攝氏度
[0144] ACN 乙臘
[0145] ADME 吸收、性質(zhì)、代謝和排泄
[0146] AP 動作電位
[0147] APD 動作電位持續(xù)時間
[014引 ATX II 地中海槽溝?？舅?(Anemonia sulca1:a toxin)
[0149] cm 厘米
[0150] Cmax 最高濃度
[0151] cone 濃
[0152] CYP 細(xì)胞色素酶
[0153] d 二重峰
[0154] DCM 二氯甲燒
[0155] dd 雙二重峰
[0156] DMF 二甲基甲酯胺
[0157] DMSO/血SO二甲基亞諷
[0158] d卵f i，r-雙(二苯基麟)二茂鐵
[0159] EAD 早期后除極
[0160] ECG/EKG 屯、電圖
[0161] ECHO 超聲屯、動圖
[016引 eq 當(dāng)量
[0163] Et 乙基
[0164] 呂 克
[016引 h 小時
[0166] hERG 人化her-自-go-go相關(guān)基因
[0167] HPLC 高效液相色譜
[016引 Hz 赫茲
[0169] IKr 屯、臟快速延遲整流電流
[0170] INa 屯、臟晚鋼電流
[017。 i.m. 肌內(nèi)
[017引i.v. 靜脈內(nèi)
[0173] IPr 異丙基
[0174] J 偶合常數(shù)
[017引 Kg 千克
[0176] LC 液相色譜
[0177] LQT/LQTS 長 QT 綜合征
[017引 M 摩爾濃度
[0179] m 多重峰
[0180] m/z 質(zhì)荷比
[0181] M+ 質(zhì)量峰
[0182] M+H 質(zhì)量峰加氨
[0183] MAP^o 在90%復(fù)極的單相動作電位持續(xù)時間
[0184] mg 毫克
[018引 MHz 兆赫
[0186] min/m 分鐘
[0187] ml/mL 毫升
[018引 ml 毫摩爾濃度
[0189] mm 毫米
[0190] mmol 毫摩爾
[0191] Mol 摩爾
[0192] MRI 磁共振成像
[019引 MS 質(zhì)譜
[0194] ms 毫秒
[0195] mV 毫伏
[0196] N 當(dāng)量濃度
[0197] nM 納摩爾濃度
[019引 NMR 核磁共振
[0199] PK 藥代動力學(xué)
[0200] prep 制備型
[0201 ] QT QT 間期
[0202] QTc 校正的QT間期
[0203] RT/Vt 室溫
[0204] S 秒
[020引 S 單峰
[0206] t S 重峰
[0207] THF 四氨巧喃
[020引 5 化學(xué)位移
[0209] IiA 微安
[0210] iig 微克 郵川化/山 微升 郵1引測 微摩爾濃度
[0引引 VT 室性屯、動過速
[0214]實(shí)施例1:4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(^氣甲氧基)苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4] 氧氮雜薄-5(2H)-酬(化合物1)
[0217] 在室溫，向化合物1-4(20邑，0.083111〇1，1當(dāng)量）和化合物1-8(25邑，0.15111〇1，1.8當(dāng) 量)在DMF (150血）中的溶液中緩慢加入NaO田容液(20血，1OM，5當(dāng)量）（輕微放熱)并在室溫攬 拌lOmin，然后在95°C加熱化。冷卻該反應(yīng)混合物后，加入乙酸乙醋（200mL)并分離該有機(jī) 層。將有機(jī)物用水(20mL)、鹽水洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。
[0218] 將該殘余物溶于1，4-二嗯燒(50mL)并向其中加入4N HCl的二嗯燒溶液(50mL)和 濃HCl (2mL)并在室溫攬拌4h，過濾該沉淀物，用乙酸乙醋洗涂并干燥。得到化合物I-C (30g)，其為亮黃色固體。
[0219] 向在圓底燒瓶中的漠化物（15邑，0.04111〇1，1當(dāng)量）、棚酸（12.5邑，0.06111〇1，1.5當(dāng)量） 和碳酸鐘(22旨，0.16111〇1，4當(dāng)量）中加入溶劑（150111^甲苯/異丙醇/水:2/1/1)并在氮?dú)庀聰?拌lOmin。向上述溶液中加入鈕催化劑（1邑，0.012111〇1，0.02當(dāng)量)并在85°(：加熱211。將該反應(yīng) 混合物用乙酸乙醋稀釋，分離該有機(jī)