用于抗tl1a療法的系統(tǒng)、裝置和方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及炎性和免疫疾病的診斷和治療。更具體地，本發(fā)明涉及用于診斷和治 療對(duì)抗TL1A療法敏感的疾病的系統(tǒng)、裝置和方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 本文所有出版物通過引用并入，其程度如同明確且單獨(dú)地指明每個(gè)單獨(dú)的出版物 或?qū)＠暾?qǐng)通過引用并入。下列描述包括可用于理解本發(fā)明的信息。但并不是承認(rèn)，任何本 文提供的信息均為現(xiàn)有技術(shù)或均與當(dāng)前要求保護(hù)的發(fā)明相關(guān)，或明確引用或暗示引用的任 何出版物為現(xiàn)有技術(shù)。
[0004] TL1A激活參與多種炎性和免疫疾病的發(fā)病機(jī)理。例如，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS) 已經(jīng)暗示TL1A參與了炎性腸病（IBD)，諸如克羅恩病(CD)的發(fā)病機(jī)理。在臨床前小鼠模型中 的證據(jù)也支持TL1A在IBD發(fā)病機(jī)理中的作用。此外，來自⑶患者的腸組織證明TL1A在活性疾 病部位的表達(dá)增加。然而，IBD為異質(zhì)性疾病，并且IBD患者的治療之前也已經(jīng)經(jīng)過反復(fù)試 驗(yàn)。盡管抗TL1A療法(例如，使用抗TL1A抗體來治療)對(duì)一些⑶患者有幫助，但并不是所有患 者將從抗TL1A療法中受益。
[0005] 因此，需要用于確定TL1A激活的生物標(biāo)記簽名、用于鑒別最有可能受到TL1A激活 的影響和最適用于抗TL1A療法的患者，和用于對(duì)這些患者指導(dǎo)治療選項(xiàng)的生物標(biāo)記、裝置、 系統(tǒng)和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案提供了一種為受試者選擇治療的方法。所述方法可以包括 以下步驟或可以基本由以下步驟組成或可以由以下步驟組成：從所述受試者獲得樣本;測(cè) 定所述樣本中一個(gè)或多個(gè)與TL1A信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)記的表達(dá)水平；比較所述表達(dá)水平 與表達(dá)水平的參考值;和如果所述受試者具有相對(duì)于所述參考值的高表達(dá)水平，則給所述 受試者開抗TL1A療法的治療方案，或如果所述受試者不具有相對(duì)于所述參考值的高表達(dá)水 平，則不給所述受試者開抗TL1A療法的治療方案。
[0007] 本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案提供了一種鑒別可能對(duì)抗TL1A療法有響應(yīng)的受試者的方 法。所述方法可以包括以下步驟或可以基本由以下步驟組成或可以由以下步驟組成:從受 試者獲得樣本;測(cè)定所述樣本中一個(gè)或多個(gè)與TL1A信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)記的表達(dá)水平； 比較所述表達(dá)水平與表達(dá)水平的參考值;和如果所述受試者具有相對(duì)于所述參考值的高表 達(dá)水平，則將所述受試者鑒別為可能對(duì)抗TL1A療法有響應(yīng)，或如果所述受試者不具有相對(duì) 于所述參考值的高表達(dá)水平，則將所述受試者鑒別為不大可能對(duì)抗TL1A療法有響應(yīng)。
[0008] 本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案提供了一種用抗TL1A療法來治療受試者的方法。所述方法 可以包括以下步驟或可以基本由以下步驟組成或可以由以下步驟組成:從所述受試者獲得 樣本;測(cè)定所述樣本中一個(gè)或多個(gè)與TL1A信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)記的表達(dá)水平；比較所述 表達(dá)水平與表達(dá)水平的參考值;和如果所述受試者具有相對(duì)于所述參考值的高表達(dá)水平， 則向所述受試者施用抗TL1A療法，或如果所述受試者不具有相對(duì)于所述參考值的高表達(dá)水 平，則不向所述受試者施用抗TL1A療法。
[0009] 本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案提供了一種診斷受試者的疾病的方法。所述方法可以包括 以下步驟或可以基本由以下步驟組成或可以由以下步驟組成：從所述受試者獲得樣本;測(cè) 定所述樣本中一個(gè)或多個(gè)與TL1A信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)記的表達(dá)水平；比較所述表達(dá)水平 與表達(dá)水平的參考值;和如果所述受試者具有相對(duì)于所述參考值的高表達(dá)水平，則診斷所 述受試者患有TL1A相關(guān)疾病，或如果所述受試者不具有相對(duì)于所述參考值的高表達(dá)水平， 則診斷所述受試者不患有TL1A相關(guān)疾病。
[0010] 本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案提供了一種診斷受試者對(duì)TL1A相關(guān)疾病的易感性的方法。 所述方法可以包括以下步驟或可以基本由以下步驟組成或可以由以下步驟組成:從所述受 試者獲得樣本;測(cè)定所述樣本中一個(gè)或多個(gè)與TL1A信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)記的表達(dá)水平； 比較所述表達(dá)水平與表達(dá)水平的參考值;和如果所述受試者具有相對(duì)于所述參考值的高表 達(dá)水平，則診斷所述受試者具有對(duì)TL1A相關(guān)疾病的易感性，或如果所述受試者不具有相對(duì) 于所述參考值的高表達(dá)水平，則診斷所述受試者不具有對(duì)TL1A相關(guān)疾病的易感性。
[0011] 本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案提供了一種治療受試者的疾病的方法。所述方法可以包括 以下步驟或可以基本由以下步驟組成或可以由以下步驟組成：向患者施用抗TL1A療法，從 而治療所述疾病，其中所述受試者具有相對(duì)于一個(gè)或多個(gè)與TL1A信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)記 的參考值的高表達(dá)水平。
[0012] 本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案提供了一種診斷受試者的疾病的方法。所述方法可以包括 以下步驟或可以基本由以下步驟組成或可以由以下步驟組成：從所述受試者獲得樣本;測(cè) 定所述樣本中一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平;比較所述表達(dá)水平與所述一個(gè)或多個(gè)基因表達(dá) 水平的參考值;和根據(jù)所述表達(dá)水平與所述參考值之間的相對(duì)偏差，診斷所述受試者的疾 病。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括如果所述受試者具有高于所述參考值的表達(dá)水平， 則診斷所述受試者患有所述疾病，或如果所述受試者不具有高于所述參考值的表達(dá)水平， 則診斷所述受試者不患有所述疾病。在其它的實(shí)施方案中，所述方法還包括如果所述受試 者具有低于所述參考值的表達(dá)水平，則診斷所述受試者患有所述疾病，或如果所述受試者 不具有低于所述參考值的表達(dá)水平，則診斷所述受試者不患有所述疾病。在各個(gè)其它實(shí)施 方案中，所述方法還包括如果所述受試者被診斷為患有所述疾病，則給所述受試者開抗 TL1A療法的治療方案。在各個(gè)其它實(shí)施方案中，所述方法還包括如果所述受試者被診斷為 患有所述疾病，則向所述受試者施用抗TL1A療法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病為IBD亞型， 例如，對(duì)抗TL1A療法有響應(yīng)的IBD亞型。
[0013] 本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案提供了一種用于診斷受試者對(duì)IBD亞型的易感性的方法。 所述方法可以包括以下步驟或可以基本由以下步驟組成或可以由以下步驟組成:從所述受 試者獲得樣本;測(cè)定所述樣本中一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平；比較所述表達(dá)水平與所述一 個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平的參考值;和如果所述受試者具有不同于所述參考值的表達(dá)水 平，則診斷所述受試者具有對(duì)IBD亞型的易感性，或如果所述受試者不具有不同于所述參考 值的表達(dá)水平，則診斷所述受試者不具有對(duì)IBD亞型的易感性。
[0014] 在本文所描述的各種方法中，一個(gè)或多個(gè)所測(cè)定的生物標(biāo)記或基因可以是本文表 1、表4、表5和/或表6中所描述的生物標(biāo)記或基因。在本文所描述的各種方法中，TL1A相關(guān)疾 病可以包括但不限于纖維化、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、克羅恩病(CD)、炎性腸?。↖BD)、慢性阻塞 性肺病、過敏性肺炎、哮喘、動(dòng)脈硬化、狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化(MS)、銀肩 病、1型糖尿病、肺癌、結(jié)腸癌、白血病、淋巴瘤、移植排斥、移植物抗宿主病，或中樞神經(jīng)系統(tǒng) 損傷。在本文所描述的各種方法中，該IBD亞型特征在于可用抗TL1A療法進(jìn)行治療，也就是 說，是對(duì)抗TL1A療法有響應(yīng)的IBD亞型。
[0015] 附圖簡(jiǎn)述
[0016] 參考附圖來闡述示例性實(shí)施方案。本文所公開的這些實(shí)施方案和附圖應(yīng)被認(rèn)為是 說明性的而不是限制性的。
[0017] 圖1描繪了根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案的作為用于通過TL1A激活的標(biāo)記物的基 因。定量PCR結(jié)果的相同數(shù)據(jù)以不同X軸刻度在上下圖中顯示。柱狀圖表示或在細(xì)胞用IL12 和IL18(激發(fā)組)激發(fā)后，或在細(xì)胞用TL1A與IL12和IL18(刺激組)一起刺激后，這些生物標(biāo) 記相較于未處理對(duì)照(UT組)增加其表達(dá)水平的倍數(shù)。例如，IFNG表達(dá)水平在用IL12和IL18 激發(fā)后比未處理對(duì)照增加約24倍，并在用IL12和IL18激發(fā)并進(jìn)一步用TL1A刺激后比未處理 對(duì)照增加約283倍。"％ACTB"表示生物標(biāo)記的表達(dá)水平是標(biāo)準(zhǔn)化為β-肌動(dòng)蛋白（ACTB)表達(dá) 水平的值，其作為內(nèi)標(biāo)。激發(fā)值和刺激值除以UT值以獲得每一基因的增加倍數(shù)。
[0018] 圖2描繪了根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案，TL1A對(duì)IFNG mRNA的影響。TL1A增強(qiáng)⑶4+Τ 細(xì)胞中的IFN-γ表達(dá)。
[0019]圖3描繪了根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案，CD4+PBL內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)IFN-γ。只有小群體 (1.5-3 % )的CD4+T細(xì)胞響應(yīng)于TL1A上調(diào)IFN- γ生成。1.5 %的細(xì)胞響應(yīng)于TL1A表達(dá)IFN- γ 相對(duì)于8.5%的細(xì)胞響應(yīng)于ΡΜΑ/離子霉素表達(dá)IFN- γ。
[0020] 圖4描繪了根據(jù)本發(fā)明各個(gè)實(shí)施方案的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。左圖中所示的策略是尋找響應(yīng) 于IL12+18相較于IL12+18+TL1A，差異調(diào)控的基因。右圖中所示的策略是尋找在IFN-γ陽性 和IFN-γ陰性細(xì)胞群之間響應(yīng)于TL1A，差異調(diào)控的基因。
[0021] 圖5描繪了根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案，捕獲IFN-γ分泌細(xì)胞群。二價(jià)抗體結(jié)合T 細(xì)胞上⑶45受體，并然后捕獲IFN- γ蛋白。然后蛋白質(zhì)通過PE-抗-IFN- γ抗體被檢測(cè)。
[0022] 圖6描繪了根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案，用于新RNA-seq的⑶4+IFN分選群。
[0023]圖7描繪了根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案，IBD樣本不被TL1A激活（％ACTB)。
[0024] 圖8描繪了根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案，IBD樣本不被TL1A激活（％ACTB)。
[0025] 圖9描繪了根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案，被IL12+18激活的基因（％ACTB)。
[0026] 圖10描繪了根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案，被IL12+18激活的基因（％ACTB)。
[0027]圖11描繪了根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案，UT IBD樣本中的差異基因表達(dá)。
[0028]圖12描繪了根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案，在IBD中相對(duì)于NLIL12+18-處理的較高 表達(dá)水平。
[0029]圖13描繪了根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案，在IBD中相對(duì)于NLTL1A-處理的較低表達(dá) 水平。
【具體實(shí)施方式】
[0030]本文所引用的所有參考文獻(xiàn)全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文，如同被充分闡述一樣。 除非另有定義，本文所使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員 通常所理解的相同含義。Allen等，Remington: the science and practice of pharmacy， 第22版，Pharmaceutical Press(2012-9-15) ;Hornyak等，Introduction toNanoscience and Nanotechnology，CRC Press(2008);Singleton和Sainsbury，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology第3版修訂版J.Wiley和Sons(New York，NY 2006); Smith,March's Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure， 第7版，J.Wiley和Sons(New York，NY 2013);Singleton;Dictionary of DNA and Genome Technology，第 3版，