所述參考值的表達(dá)水平，則診斷所述受試者患有所述疾病，或如果所述受試者 不具有高于所述參考值的表達(dá)水平，則診斷所述受試者不患有所述疾病。在其它實(shí)施方案 中，所述方法還包括如果所述受試者具有低于所述參考值的表達(dá)水平，則診斷所述受試者 患有所述疾病，或如果所述受試者不具有低于所述參考值的表達(dá)水平，則診斷所述受試者 不患有該疾病。在各種其它實(shí)施方案中，所述方法還包括如果所述受試者被診斷為患有所 述疾病，則給所述受試者開抗TL1A療法的治療方案。在各種其它實(shí)施方案中，所述方法還包 括如果所述受試者被診斷為患有所述疾病，則向所述受試者施用抗TL1A療法。
[0049] 在各個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病為TL1A相關(guān)疾病。在各個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病為纖 維化、克羅恩病(CD )、炎性腸病（IBD )、慢性阻塞性肺病、過敏性肺炎、哮喘、動(dòng)脈硬化、狼瘡、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化(MS)、銀肩病、1型糖尿病、肺癌、結(jié)腸癌、白血病、淋巴瘤、 移植排斥、移植物抗宿主病，或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。在各個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病為疾病的 亞型，諸如對(duì)抗TL1A療法有響應(yīng)的IBD亞型。
[0050] 在各個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括如果所述受試者具有不同于參考譜(reference prof ile)的表達(dá)譜(expression prof ile)，則診斷所述受試者患有疾病，或如果所述受試 者不具有不同于參考譜的表達(dá)譜，則診斷所述受試者不患有疾病。根據(jù)本發(fā)明，該表達(dá)譜可 以包括多個(gè)基因表達(dá)水平，其中一些基因表達(dá)水平可能高于參考譜而另一些基因表達(dá)水平 低于參考譜。
[0051 ]在各個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種診斷患者對(duì)IBD亞型的易感性的方法。在一 個(gè)實(shí)施方案中，本方法包括:從受試者獲得樣本;測(cè)定樣本中一個(gè)或多個(gè)與TL1A信號(hào)傳導(dǎo)相 關(guān)的生物標(biāo)記的表達(dá)水平；比較所述表達(dá)水平與表達(dá)水平的參考值;和如果所述受試者具 有相對(duì)于所述參考值的高表達(dá)水平，則診斷所述受試者對(duì)IBD亞型具有易感性，或如果所述 受試者不具有相對(duì)于所述參考值的高表達(dá)水平，則診斷所述受試者對(duì)IBD亞型不具有易感 性。在另一實(shí)施方案中，該一個(gè)或多個(gè)生物標(biāo)記在本文表1、表4、表5和/或表6中描述。在一 個(gè)實(shí)施方案中，該IBD亞型的特征在于可用抗TL1A療法來治療。
[0052]在各個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種診斷受試者對(duì)IBD亞型的易感性的方法。在 一個(gè)實(shí)施方案中，本方法包括:從所述受試者獲得樣本;測(cè)定樣本中一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá) 水平；比較該表達(dá)水平與一個(gè)或多個(gè)基因表達(dá)水平的參考值;和如果所述受試者具有不同 于參考值的表達(dá)水平，則診斷所述受試者對(duì)IBD亞型具有易感性，或如果所述受試者具有不 同于參考值的表達(dá)水平，則診斷所述受試者對(duì)IBD亞型不具有易感性。在各個(gè)實(shí)施方案中， 所述一個(gè)或多個(gè)基因在本文表1、表4、表5和/或表6中列出。在各個(gè)實(shí)施方案中，所述IBD亞 型為對(duì)抗TL1A療法有響應(yīng)的亞型。
[0053]在一些實(shí)施方案中，測(cè)定所述樣本中一個(gè)或多個(gè)本文表1、表4、表5和/或表6中所 列的基因的表達(dá)水平包括測(cè)定至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)本文表1、表4、表5和/或表6中所 列的基因。在其它實(shí)施方案中，測(cè)定所述樣本中在本文表1、表4、表5和/或表6中所列的一個(gè) 或多個(gè)基因的表達(dá)水平包括測(cè)定在本文表1、表4、表5和/或表6中所列的所有基因。在另一 實(shí)施方案中，測(cè)定所述樣本中在本文表1、表4、表5和/或表6中所列的一個(gè)或多個(gè)基因的表 達(dá)水平包括測(cè)定在本文表1、表4、表5和/或表6中所列的任何數(shù)量(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、 35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55)的基因。在各個(gè) 實(shí)施方案中，本文所述的方法包括測(cè)定表6中列出的一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平。
[0054] 在各個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的方法包括測(cè)定選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè) 基因的表達(dá)水平：81扣3、(：17〇"49、0^20、〇5卩2、〇0274、〇0744?51'11、卩厶5、68?1，68?4、 GBP5、HAPLN3、IFNG、IRF1、NFKBIA、NFKB2、RELB、RGS1、SGK1、STAT1、TAP 1，和TRAFD1。在各個(gè) 實(shí)施方案中，本文所述的方法包括測(cè)定選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水 平：BATF、CCL20、CD274、CD83，CDKN1A、CHAC1、CSF2、DUSP5、FEZ1、GADD45G、HMSD、IFNG、IL22、 IL26、IL411、IRF8、LTA、MFSD2A、MYOIB、NFKBIA、RPL21、SGK1、TNFRSF18、TNFRSF4、TRAF4和 XIST〇
[0055] 受試者
[0056] 根據(jù)本文所公開的各個(gè)實(shí)施方案，所述受試者可以是人、猴、猿、狗、貓、奶牛、馬、 山羊、豬、兔、小鼠或大鼠。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者具有TL1A相關(guān)疾病的癥狀，疑似 患有TL1A相關(guān)疾病，或被診斷為患有TL1A相關(guān)疾病。在另一實(shí)施方案中，所述受試者已經(jīng)接 受，正在接受，或?qū)⒁邮芸筎L1A療法。在另一實(shí)施方案中，所述受試者已經(jīng)，正在，或?qū)⒁?對(duì)TL1A相關(guān)疾病進(jìn)行治療。在另一實(shí)施方案中，所述受試者處于TL1A相關(guān)疾病的完全或部 分緩解，或復(fù)發(fā)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者具有IBD亞型的癥狀。在另一實(shí)施方案中， 所述受試者疑似患有IBD亞型。在一些實(shí)施方案中，所述IBD亞型為對(duì)抗TL1A療法有響應(yīng)的 亞型。
[0057] 樣本
[0058] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述樣本包括T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD56+T細(xì)胞、 CD45R0+T細(xì)胞、CD45RA+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞(PBMC)、或外周血淋巴細(xì)胞(PBL)，或 其組合。在各個(gè)實(shí)施方案中，所述樣本為細(xì)胞、組織或體液。在各個(gè)實(shí)施方案中，所述樣本可 以是血清、尿、血液、血漿、唾液、精液、淋巴液或其組合。在各個(gè)實(shí)施方案中，所述樣本可以 在治療TL1A相關(guān)疾病之前、期間或之后獲得。在各個(gè)實(shí)施方案中，所述樣本可以在抗TL1A療 法之前、期間或之后獲得。
[0059] TL1A相關(guān)疾病
[0060]根據(jù)本文各個(gè)實(shí)施方案，TL1A相關(guān)疾病為纖維化、克羅恩病(CD)、炎性腸病（IBD)、 慢性阻塞性肺病、過敏性肺炎、哮喘、動(dòng)脈硬化、狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化 (MS)、銀肩病、1型糖尿病、肺癌、結(jié)腸癌、白血病、淋巴瘤、移植排斥、移植物抗宿主病或中樞 神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
[0061] "TL1A相關(guān)疾病"的實(shí)例包括，但不限于，纖維化、克羅恩病(CD)、炎性腸病（IBD)、 慢性阻塞性肺病、過敏性肺炎、哮喘、動(dòng)脈硬化、狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化 (MS)、銀肩病、1型糖尿病、肺癌、結(jié)腸癌、白血病、淋巴瘤、移植排斥、移植物抗宿主病或中樞 神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
[0062] IBD包括幾種形式的炎性疾病和病癥，其影響胃腸(GI)道的各個(gè)部位，諸如結(jié)腸和 小腸。IBD的實(shí)例包括，但不限于，克羅恩病(CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、其它形式的結(jié)腸炎諸 如膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、貝氏癥（Behgetfs disease)和未確定型結(jié)腸炎，以及其它?？肆_恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)為IBD的兩種主 要形式。IBD的標(biāo)志可以包括上皮粘膜腔室內(nèi)的消化道炎癥或腸壁中透壁損傷。
[0063] 表達(dá)水平測(cè)定-RNA
[0064]在各個(gè)實(shí)施方案中，測(cè)定一個(gè)或多個(gè)與TL1A信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)記的表達(dá)水平 包括測(cè)定mRNA水平。在各個(gè)實(shí)施方案中，測(cè)定mRNA水平包括使用RNA測(cè)序、RNA印跡、原位雜 交、雜交陣列、基因表達(dá)的系列分析(SAGE)、逆轉(zhuǎn)錄PCR、實(shí)時(shí)PCR、實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄PCR、或定量 PCR或其組合。
[0065] 在各個(gè)實(shí)施方案中，測(cè)定mRNA水平包括使所述樣本與能夠與一個(gè)或多個(gè)與TL1A信 號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)記的mRNA特異性地雜交的多核苷酸探針接觸，并從而形成探針-靶標(biāo) 雜交復(fù)合物。
[0066] 基于雜交的RNA測(cè)定包括，但不限于，傳統(tǒng)的"直接探針"法諸如RNA印跡或原位雜 交（例如，Angerer( 1987)Meth.Enzymol 152:649)。所述方法可以在包括但不限于基底（例 如，膜或玻璃)結(jié)合法或基于陳列的方法的多種形式中被使用。在典型的原位雜交測(cè)定中， 細(xì)胞固定在固體載體上，通常是載玻片。如果核酸被探測(cè)時(shí)，則細(xì)胞通常使用熱或堿來變 性。細(xì)胞隨后與雜交溶液在適當(dāng)溫度下接觸，以允許對(duì)編碼蛋白質(zhì)的核酸序列特異的標(biāo)記 探針的退火。隨后通常以預(yù)定的嚴(yán)格性或增加的嚴(yán)格性洗滌靶標(biāo)(例如，細(xì)胞)直到獲得合 適的信噪比。通常例如用放射性同位素或熒光報(bào)道分子來標(biāo)記探針。優(yōu)選的探針足夠長(zhǎng)以 便在嚴(yán)格條件下與靶核酸特異性地雜交。優(yōu)選的尺寸范圍是約200個(gè)堿基至約1000個(gè)堿基。 適用本發(fā)明的方法的雜交方案例如在Albertson(1984)EMB0 J. 3:1227-1234;Pinkel (1988)Proc Natl.Acad.Sci.USA 85:9138-9142;EP0公布號(hào)430,402;Methods in Molecular Biology，33卷：In situ Hybridization Prot ocols，Choo編，Humana Press, Totowa，N.J·(1994)，Pinkel等（1998)Nature Genetics 20:207-211，和/或Kallioniemi (1992)Proc.Natl A cad Sci USA 89:5321-5325(1992)中描述。在一些應(yīng)用中，有必要阻 斷重復(fù)序列的雜交能力。因此，在一些實(shí)施方案中，tRNA、人基因組DNA或Cot-I DNA用于阻 斷非特異性雜交。
[0067] 在各個(gè)實(shí)施方案中，測(cè)定mRNA水平包括使所述樣本與一個(gè)或多個(gè)能夠與表1、表4、 表5和/或表6中所列的基因的mRNA特異性地雜交的多核苷酸引物接觸，從而形成引物-模板 雜交復(fù)合物，并進(jìn)行PCR反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)多核苷酸引物為表2中所 列的引物。在其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)多核苷酸引物包括約15-45、20-40，或25-35bp的序列，其與表1、表4、表5和/或表6所列的基因的序列相同（正向引物)或互補(bǔ)(反向引 物）。作為非限制性的實(shí)例，用于INFG(例如，1240bp的NM_000619.2)的一個(gè)或多個(gè)多核苷酸 引物可以包括如下序列，其與INFG的匕口1-20、5-25、10-30、15-35、20-40、25-45、30-50等，直 到INFG的末端 1201-1220、1205-25、1210-1230、1215-1235、1220-1240相同（正向引物）或互 補(bǔ)(反向引物）。雖然由于空間有限這里不 列舉，但所有這些用于表1、表4、表5和/或表6 中所列的INFG和其它基因的多核苷酸引物可以用于本發(fā)明。在各個(gè)實(shí)施方案中，所述一個(gè) 或多個(gè)多核苷酸引物用放射性同位素或熒光分子來標(biāo)記。由于標(biāo)記引物發(fā)射無線或熒光信 號(hào)，所以包含標(biāo)記引物的PCR產(chǎn)物可用