述樣本中所述一個(gè)或多個(gè)與TL1A信號(hào) 傳導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)記的表達(dá)水平之前，用IL12、IL18、或TL1A或者它們的組合刺激所述樣 本。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)與TL1A信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)記在 本文的表1、表4、表5和/或表6中列出。4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)與TL1A信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)記選 自由以下組成的組：BIRC3、C17orf49、CCL20、CSF2、CD274、CD74、EPSTIl、FAS、GBPl、GBP4、 GBP5、HAPLN3、IFNG、IRF1、NFKBIA、NFKB2、RELB、RGS1、SGK1、STAT1、TAP1和TRAFD1。5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)與TL1A信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)記選 自由以下組成的組：BATF、CCL20、CD274、CD83、CDKN1A、CHAC1、CSF2、DUSP5、FEZ1、GADD45G、 HMSD、IFNG、IL22、IL26、IL4I1、IRF8、LTA、MFSD2A、MY01B、NFKBIA、RPL21、SGK1、TNFRSF18、 TNFRSF4、TRAF^PXIST。6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者為人。7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者具有TL1A相關(guān)疾病的癥狀。8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者疑似患有TL1A相關(guān)疾病。9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者被診斷為患有TL1A-相關(guān)疾病。10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述樣本包括T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD56+T 細(xì)胞、⑶45R0+T細(xì)胞、⑶45RA+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞（PBMC)、或外周血淋巴細(xì)胞 (PBL)或者它們的組合。11. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述TL1A-相關(guān)疾病為纖維化、克羅恩病(CD)、炎性 腸?。↖BD )、慢性阻塞性肺病、過(guò)敏性肺炎、哮喘、動(dòng)脈硬化、狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA )、多 發(fā)性硬化(MS)、銀肩病、1型糖尿病、肺癌、結(jié)腸癌、白血病、淋巴瘤、移植排斥、移植物抗宿主 病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。12. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中測(cè)定所述樣本中在表1、表4、表5和/或表6中所列的 一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平包括測(cè)定mRNA水平。13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中測(cè)定mRNA水平包括使用RNA測(cè)序、RNA印跡、原位雜 交、雜交陣列、基因表達(dá)的系列分析(SAGE)、逆轉(zhuǎn)錄PCR、實(shí)時(shí)PCR、實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄PCR、或定量 PCR或者它們的組合。14. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中測(cè)定mRNA水平包括使所述樣本與多核苷酸探針接 觸，從而形成探針-靶標(biāo)雜交復(fù)合物，所述多核苷酸探針能夠與表1、表4、表5和/或表6中所 列的一個(gè)或多個(gè)基因的mRNA特異性雜交。15. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中測(cè)定mRNA水平包括使所述樣本與一個(gè)或多個(gè)多核 苷酸引物接觸，形成引物-模板雜交復(fù)合物，并進(jìn)行PCR反應(yīng)，所述一個(gè)或多個(gè)多核苷酸引物 能夠與表1、表4、表5和/或表6中所列的基因的mRNA特異性雜交。16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)多核苷酸引物為表2中所列的引 物。17. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中測(cè)定所述樣本中在表1、表4、表5和/或表6中所列的 一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平包括測(cè)定蛋白質(zhì)水平。18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中測(cè)定蛋白質(zhì)水平包括使用蛋白質(zhì)印跡、酶聯(lián)免疫吸 附測(cè)定(ELISA)、放射免疫測(cè)定、或質(zhì)譜分析法或者它們的組合。19. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中測(cè)定蛋白質(zhì)水平包括使所述樣本與抗體接觸，從而 形成抗原-抗體復(fù)合物，所述抗體能夠與表1、表4、表5和/或表6中所列的基因的蛋白質(zhì)特異 性結(jié)合。20. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述表達(dá)水平的參考值為無(wú) TL1A相關(guān)疾病的受試者 群體的中值或平均表達(dá)水平。21. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述表達(dá)水平的參考值為不大可能對(duì)抗TL1A療法有 響應(yīng)的受試者群體的中值或平均表達(dá)水平。22. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述表達(dá)水平的參考值為不對(duì)抗TL1A療法響應(yīng)的受 試者群體的中值或平均表達(dá)水平。23. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗TL1A療法包括抗TL1A抗體或其片段。24. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗TL1A療法包括抗DR3抗體或其片段。25. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗TL1A療法包括可溶性誘餌DR3多肽、包含DR3 胞外結(jié)構(gòu)域的多肽、或包含DR3前配體組裝結(jié)構(gòu)域的多肽或者它們的組合。26. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗TL1A療法包括TL1A的核酸拮抗劑，或DR3的核 酸拮抗劑，或者它們的組合。27. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗TL1A療法包括GEP肽，阿特斯特林或其變體， 或者它們的組合。28. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中測(cè)定所述樣本中在表1、表4、表5和/或表6中所列的 一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平包括測(cè)定表1、表4、表5和/或表6中所列的至少兩個(gè)基因的表達(dá) 水平。29. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中測(cè)定所述樣本中在表1、表4、表5和/或表6中所列的 一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平包括測(cè)定表1、表4、表5和/或表6中所列的至少三個(gè)基因的表達(dá) 水平。30. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中測(cè)定所述樣本中在表1、表4、表5和/或表6中所列的 一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平包括測(cè)定表1、表4、表5和/或表6中所列的至少四個(gè)基因的表達(dá) 水平。31. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中測(cè)定所述樣本中在表1、表4、表5和/或表6中列出的 一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平包括測(cè)定表1、表4、表5和/或表6中所列的至少五個(gè)基因的表達(dá) 水平。32. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中測(cè)定所述樣本中在表1、表4、表5和/或表6中列出的 一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平包括測(cè)定表1、表4、表5和/或表6中所列的所有基因的表達(dá)水 平。33. -種治療受試者的方法，其包括： 從所述受試者獲得樣本； 測(cè)定所述樣本中在表1、表4、表5和/或表6中所列的一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平； 將所述表達(dá)水平與表1、表4、表5和/或表6中所列的一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平的參考 值進(jìn)行比較;和 如果相對(duì)于表1、表4、表5和/或表6中所列的一個(gè)或多個(gè)基因的參考值，所述受試者具 有高表達(dá)水平，那么向所述受試者施用抗TL1A療法，或者，如果相對(duì)于表1、表4、表5和/或表 6中所列的任何基因的參考值，所述受試者不具有高表達(dá)水平，那么不向所述受試者施用抗 TL1A療法。34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)基因選自由以下組成的組:BIRC3、 C17orf49、CCL20、CSF2、CD274、CD74、EPSTIl、FAS、GBPl、GBP4、GBP5、HAPLN3、IFNG、IRFl、 NFKBIA、NFKB2、RELB、RGS1、SGK1、STAT1、TAP1和TRAFD1。35. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)基因選自由以下組成的組:BATF、 CCL20、CD274、CD83、CDKN1A、CHAC1、CSF2、DUSP5、FEZ1、GADD45G、HMSD、IFNG、IL22、IL26、 IL411、IRF8、LTA、MFSD2A、MYO1B、NFKBIA、RPL21、SGK1、TNFRSF18、TNFRSF4、TRAF4和XIST。36. 一種方法，其包括： 從受試者獲得樣本； 測(cè)定所述樣本中在表1、表4、表5和/或表6中所列的一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平； 將所述表達(dá)水平與所述一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平的參考值進(jìn)行比較;和 根據(jù)所述表達(dá)水平和所述參考值之間相對(duì)偏差，診斷所述受試者的疾病。37. 如權(quán)利要求36所述的方法，其還包括在測(cè)定所述樣本中所述一個(gè)或多個(gè)基因的表 達(dá)水平之前，用IL12、IL18、TL1A或者它們的組合刺激所述樣本。38. 如權(quán)利要求36的方法，其還包括如果所述受試者具有高于所述參考值的表達(dá)水平， 則診斷所述受試者患有所述疾病，或如果所述受試者不具有高于所述參考值的表達(dá)水平， 則診斷所述受試者不患有所述疾病。39. 如權(quán)利要求36所述的方法，其還包括如果所述受試者具有低于所述參考值的表達(dá) 水平，則診斷所述受試者患有所述疾病，或如果所述受試者不具有低于所述參考值的表達(dá) 水平，則診斷所述受試者不患有所述疾病亞型。40. 如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述疾病為TL1A相關(guān)疾病。41. 如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述疾病為纖維化、克羅恩?。–D)、炎性腸病 (IBD)、慢性阻塞性肺病、過(guò)敏性肺炎、哮喘、動(dòng)脈硬化、狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性 硬化(MS )、銀肩病、1型糖尿病、肺癌、結(jié)腸癌、白血病、淋巴瘤、移植排斥、移植物抗宿主病或 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。42. 如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述疾病為對(duì)抗TL1A療法有響應(yīng)的IK)亞型。43. 如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述受試者為人。44. 如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述受試者具有IK)亞型的癥狀。45. 如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述受試者疑似患有IK)亞型。46. 如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)基因選自由以下組成的組:BIRC3、 C17orf49、CCL20、CSF2、CD274、CD74、EPSTIl、FAS、GBPl、GBP4、GBP5、HAPLN3、IFNG、IRFl、 NFKBIA、NFKB2、RELB、RGS1、SGK1、STAT1、TAP1和TRAFD1。47. 如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)基因選自由以下組成的組:BATF、 CCL20、CD274、CD83、CDKN1A、CHAC1、CSF2、DUSP5、FEZ1、GADD45G、HMSD、IFNG、IL22、IL26、 IL411、IRF8、LTA、MFSD2A、MYO1B、NFKBIA、RPL21、SGK1、TNFRSF18、TNFRSF4、TRAF4和XIST。48. 如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述樣本包括T細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞、⑶8+T細(xì)胞、CD56+T 細(xì)胞、⑶45R0+T細(xì)胞、⑶45RA+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞（PBMC)、或外周血淋巴細(xì)胞 (PBL或者它們的組合。49. 如權(quán)利要求36所述的方法，其還包括如果所述受試者被診斷患有所述疾病，則給所 述受試者開抗TL1A療法的治療方案。50. 如權(quán)利要求36所述的方法，其還包括如果所述受試者被診斷患有所述疾病，則向所 述受試者施用抗TL1A療法。
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于診斷和治療疾病的生物標(biāo)記基因。本文提供了基于患者的生物標(biāo)記基因表達(dá)水平診斷所述患者的疾病的系統(tǒng)和方法。TL1A相關(guān)疾病的實(shí)例包括，但不限于，炎性腸病(IBD)、克羅恩病(CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和纖維化。本文還提供了鑒別可能對(duì)抗TL1A療法有響應(yīng)的患者，基于所述患者的生物標(biāo)記基因的表達(dá)水平，開抗TL1A療法的治療方案和/或向所述患者施用抗TL1A療法的系統(tǒng)和方法。
【IPC分類】A61P37/06
【公開號(hào)】CN105636648
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480057198
【發(fā)明人】S·R·塔爾干, R·葛思凱, R·蒂姆
【申請(qǐng)人】雪松-西奈醫(yī)學(xué)中心
【公開日】2016年6月1日
【申請(qǐng)日】2014年9月5日
【公告號(hào)】CA2922381A1, EP3041580A1, US20160208329, WO2015035261A1