脂肪酸油混合物的包衣膠囊和包衣片劑的制作方法
【專利說明】脂肪酸油混合物的包衣膠囊和包衣片劑
[0001] 本申請是中國發(fā)明專利申請（申請日：2010年10月22日；【申請?zhí)枴?201080058625. 3 (國際【申請?zhí)枴縋CT/IB2010/002854);發(fā)明名稱：脂肪酸油混合物的包衣膠 囊和包衣片劑）的分案申請。
[0002] 本發(fā)明要求2009年10月23日提交的美國臨時申請61/254, 29U2009年10 月23日提交的美國臨時申請61/254, 293,以及2009年10月23日提交的美國臨時申請 61/254, 296的優(yōu)先權(quán)，以上全部在此整體引入并作參考。
[0003] 本發(fā)明公開總的涉及包括脂肪酸油混合物，以包衣膠囊或包衣片劑形式，適于口 服給藥的組合物和預(yù)濃縮物，及其使用方法。本發(fā)明公開的所述膠囊和片劑可給予受試 者用于治療性治療和/或調(diào)節(jié)至少一種健康問題，包括例如，異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管 功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育（neuronal development)、高甘油三 醋血癥、高膽固醇血癥、混合型血脂異常、心力衰竭，以及心肌梗塞后期（post myocardial infarction，MI)〇
[0004] 對于人類，膽固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白復(fù)合物的組成部分，并且可通過超 速離心分為高密度脂蛋白（HDL)、中密度脂蛋白（IDL)、低密度脂蛋白（LDL)和極低密度脂 蛋白（VLDL)部分。膽固醇和甘油三酯在肝臟中合成，引入VLDL中，并釋放進入血漿中。高 水平的總膽固醇（total-C)、LDL-C和載脂蛋白B (用于LDL-C和VLDL-C的膜復(fù)合物）引起 人類動脈粥樣硬化以及HDL-C及其運輸復(fù)合物水平下降；載脂蛋白A也與動脈粥樣硬化的 發(fā)展有關(guān)。此外，人類心血管的發(fā)病率和死亡率與總膽固醇和LDL-C水平直接相關(guān)，并且與 HDL-C水平負(fù)相關(guān)。另外，研宄表明非HDL膽固醇是高甘油三酯血癥、脈管疾病、動脈粥樣 硬化癥以及相關(guān)病癥的指征。實際上，全美膽固醇教育計劃的成人治療專門小組III (NCEP ATP III)將非-HDL膽固醇的減少指定為一種治療目的。
[0005] ?-3脂肪酸可調(diào)節(jié)血漿脂質(zhì)水平、心血管和免疫功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育和 視覺功能。海產(chǎn)品油，通常也指魚油，是《_3脂肪酸（包括二十碳五烯酸（EPA)和二十二 碳六烯酸（DHA))的來源之一，已發(fā)現(xiàn)可調(diào)節(jié)脂類代謝。植物油和微生物油也是《-3脂肪 酸的來源?！?3脂肪酸對心血管疾病（例如高血壓和高甘油三酯血癥）的風(fēng)險因素和對凝 血因子VII磷脂復(fù)合物活性可產(chǎn)生有益的效果。《-3脂肪酸還可以降低血清甘油三酯，增 加血清HDL膽固醇，降低收縮期和舒張期血壓和/或脈搏率，并且可降低凝血因子W -磷脂 復(fù)合物的活性。另外，《_3脂肪酸通?？珊芎玫啬褪埽灰饑?yán)重的副作用。
[0006] 已研發(fā)了若干種《_3脂肪酸制劑。例如，《_3脂肪酸油混合物的一種形式是 從魚油得到的長鏈、多不飽和的一級（primary) ?-3脂肪酸濃縮物，其含有DHA和EPA，例 如以商標(biāo)Omacor?,/Lovaza?/Zodin?./Seacor?銷售的商品。參見，例如，美國專利 5, 502, 077、5, 656, 667、5, 698, 594 和 7, 732, 488。特別地，每 lOOOrng 的 Lovaza?膠囊含有 至少90%的《-3脂肪酸乙酯（84%的EPA/DHA)、約465mgEPA乙酯和約375mgDHA乙酯。
[0007] 然而，證據(jù)表明至少達(dá)到c24的長鏈脂肪酸和醇才能夠可逆地互變。酶系統(tǒng)存在于 肝臟、成纖維細(xì)胞與腦中，在這些部位脂肪醇轉(zhuǎn)化為脂肪酸。在一些組織中，脂肪酸可被再 還原為醇。脂肪酸分子的羧酸官能團靶向結(jié)合，但這一可電離的基團會妨礙分子穿過細(xì)胞 膜（例如腸壁細(xì)胞膜）。因此，羧酸官能團常常以酯而保護起來。酯的極性小于羧酸，并且 更容易穿過親脂的細(xì)胞膜。一旦進入血流，酯可在血液中再被酯酶水解為游離的羧酸。盡 管血漿酶可能不會將酯足夠快地水解，然而酯轉(zhuǎn)化為游離羧酸的過程主要發(fā)生于肝臟。多 不飽和脂肪酸的乙酯也可在體內(nèi)水解為游離羧酸。
[0008] 因此，本領(lǐng)域仍然需要改善釋放和增強《_3脂肪酸在體內(nèi)的增溶作用、消化、生 物利用度和/或吸收，并且保持其通過細(xì)胞膜能力的組合物和/或方法。
[0009] 應(yīng)當(dāng)理解，無論是此前的概述還是此后的詳述，都只是示例性和解釋性的，且對本 發(fā)明并非限制性的。
[0010] 本發(fā)明公開涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物組合物，其含有：脂肪酸油混合物 和至少一種游離脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少 75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA的形式選自乙酯 和甘油三酯；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0011] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的食品補充劑或營養(yǎng)補充劑組合物，其 包含：脂肪酸油混合物和至少一種游離脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油 混合物的重量計約25%至約75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所 述EPA和DHA為選自乙酯和甘油三酯的形式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。 [0012] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含：脂肪酸油混 合物、至少一種游離脂肪酸和至少一種表面活性劑，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪 酸油混合物的重量計至少75 %的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述 EPA和DHA為選自乙酯和甘油三酯的形式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0013] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含：相對于所述 預(yù)濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油 混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所 述EPA和DHA為乙酯形式；相對于所述預(yù)濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至 少一種游離脂肪酸，其包括以所述至少一種游離脂肪酸的重量計約80%至約88%的EPA和 DHA，其中所述EPA和DHA為游離脂肪酸形式；和相對于所述預(yù)濃縮物的重量為約30重量％ 至約40重量％的至少一種表面活性劑，其選自聚山梨酯20;其中所述明膠膠囊或片劑包括 至少一種包衣。
[0014] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含：相對于所述 預(yù)濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油 混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所 述EPA和DHA為乙酯形式；相對于所述預(yù)濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至 少一種游離脂肪酸，其選自油酸；和相對于所述預(yù)濃縮物的重量為約30重量％至約40重 量％的至少一種表面活性劑，其選自聚山梨酯20 ;其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種 包衣。
[0015] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含：相對于所述 預(yù)濃縮物的重量為約65重量％至約75重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油 混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所 述EPA和DHA為乙酯形式；相對于所述預(yù)濃縮物的重量為約15重量％至約20重量％的至 少一種游離脂肪酸，其選自油酸；和相對于所述預(yù)濃縮物的重量為約10重量％至約15重 量％的至少一種表面活性劑，其選自聚山梨酯20 ;其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種 包衣。
[0016]本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含：相對于所述 預(yù)濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油 混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所 述EPA和DHA為乙酯形式；相對于所述預(yù)濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至 少一種游離脂肪酸，其包括以所述至少一種游離脂肪酸的重量計約80%至約88%的EPA和 DHA，其中所述EPA和DHA為游離脂肪酸形式；和相對于所述預(yù)濃縮物的重量為約40重量％ 至約50重量％的至少兩種表面活性劑，其選自聚山梨酯20和卵磷脂；其中所述明膠膠囊或 片劑包括至少一種包衣。
[0017]本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含：脂肪酸油混 合物和至少一種表面活性劑，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至 少75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形 式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0018] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含：相對于所述 預(yù)濃縮物的重量為約60重量％至約70重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油 混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所 述EPA和DHA為游離酸形式；和相對于所述預(yù)濃縮物的重量為約30重量％至約40重量％ 的至少兩種表面活性劑，其選自聚山梨酯20和卵磷脂；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少 一種包衣。
[0019] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含：脂肪酸油混 合物和至少一種表面活性劑，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至 少75%的二十碳五烯酸伍?4)和二十二碳六烯酸（0撤)，其中所述￡?八和0撤為選自乙酯 和甘油三酯的形式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0020] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含：相對于所述 預(yù)濃縮物的重量為約75重量％至約85重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油 混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所 述EPA和DHA為乙酯形式；和相對于所述預(yù)濃縮物的重量為約15重量％至約25重量％的 至少一種表面活性劑，其選自聚山梨酯80 ;其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0021] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的食品補充劑或營養(yǎng)補充劑預(yù)濃縮物， 其包含：脂肪酸油混合物、至少一種游離脂肪酸和至少一種表面活性劑，所述脂肪酸油混合 物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約25%至約75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二 碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA為選自乙酯和甘油三酯的形式；其中所述明膠膠囊或 片劑包括至少一種包衣。
[0022] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的食品補充劑預(yù)濃縮物或營養(yǎng)補充劑 預(yù)濃縮物，其包含：脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑，所述脂肪酸油混合物包含以 所述脂肪酸油混合物的重量計約25%至約75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸 (DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0023] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的食品補充劑預(yù)濃縮物或營養(yǎng)補充劑 預(yù)濃縮物，其包含：脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑，所述脂肪酸油混合物包含以 所述脂肪酸油混合物的重量計約25%至約75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸 (DHA)，其中所述EPA和DHA為選自乙酯和甘油三酯的形式；且其中所述明膠膠囊或片劑包 括至少一種包衣。
[0024] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物組合物，其包含脂肪酸油混合物 和至少一種游離脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少 75%的二十碳五烯酸伍?4)和二十二碳六烯酸（0撤)，其中所述￡?八和0撤為選自乙酯和甘 油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣，所述藥物組合物用于治療至 少一種選自以下的健康問題：異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島 素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
[0025] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合 物、至少一種游離脂肪酸和至少一種表面活性劑，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸 油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA 和DHA為選自乙酯和甘油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣，所述 藥物預(yù)濃縮物用于治療至少一種選自以下的健康問題：異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、 免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
[0026] 本發(fā)明公開還涉及自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)（SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng) (SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)（SEDDS)，其包含以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮 物，所述藥物預(yù)濃縮物包含：脂肪酸油混合物至少一種游離脂肪酸和至少一種表面活性 劑，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA為選自乙酯和甘油三酯的形式，其中 所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣，且其中所述預(yù)濃縮物在水溶液中形成乳劑，所述 遞送系統(tǒng)用于治療至少一種選自以下的健康問題：異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫 功能、視覺功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
[0027] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合 物和至少一種表面活性劑，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少 75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式， 其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣，所述藥物預(yù)濃縮物用于治療至少一種選自以 下的健康問題：異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經(jīng) 元發(fā)育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
[0028] 本發(fā)明公開還涉及自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)（SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng) (SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)（SEDDS)，其包含藥物預(yù)濃縮物，所述藥物預(yù)濃縮物包含： 脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物 的重量計至少75%的二十碳五烯酸伍?4)和二十二碳六烯酸（0撤)，其中所述￡?八和0撤為 游離酸形式，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣，且其中所述預(yù)濃縮物在水溶液 中形成乳劑，所述遞送系統(tǒng)用于治療至少一種選自以下的健康問題：異常的血漿脂質(zhì)水平、 心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
[0029] 本發(fā)明公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合 物和至少一種表面活性劑，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少 75%的二十碳五烯酸伍?4)和二十二碳六烯酸（0撤)，其中所述￡?八和0撤為選自乙酯和甘 油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣，所述藥物預(yù)濃縮物用于治療 至少一種選自以下的健康問題：異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰 島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
[0030] 本發(fā)明公開還涉及自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)（SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng) (SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)（SEDDS)，其包含藥物預(yù)濃縮物，所述藥物預(yù)濃縮物包含： 脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物 的重量計至少75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA 為選自乙酯和甘油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣，且其中所述 預(yù)濃縮物在水溶液中形成乳劑，所述遞送系統(tǒng)用于治療至少一種選自以下的健康問題：異 常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭， 以及心肌梗塞后期。
【附圖說明】
[0031] 圖1顯示預(yù)濃縮物A-L的粘度。
[0032] 圖2顯示預(yù)濃縮物A-F、I和J在胃介質(zhì)和腸介質(zhì)中的平均粒度分布。
[0033] 圖3顯示在胃介質(zhì)中對預(yù)濃縮物A四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀的 讀數(shù)。
[0034] 圖4顯示在胃介質(zhì)中對預(yù)濃縮物B四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀的 讀數(shù)。
[0035] 圖5顯示在胃介質(zhì)中對預(yù)濃縮物C四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀的 讀數(shù)。
[0036] 圖6顯示在胃介質(zhì)中對預(yù)濃縮物D四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀的 讀數(shù)。
[0037] 圖7顯示在胃介質(zhì)中對預(yù)濃縮物E四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀的 讀數(shù)。
[0038] 圖8顯示在胃介質(zhì)中對預(yù)濃縮物F四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀的 讀數(shù)。
[0039] 圖9顯示在胃介質(zhì)中對預(yù)濃縮物I四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀的 讀數(shù)。
[0040] 圖10顯示在胃介質(zhì)中對預(yù)濃縮物J四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀 的讀數(shù)。
[0041] 圖11顯示在腸介質(zhì)中對預(yù)濃縮物A四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀 的讀數(shù)。
[0042] 圖12顯示在腸介質(zhì)中對預(yù)濃縮物B四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀 的讀數(shù)。
[0043] 圖13顯示在腸介質(zhì)中對預(yù)濃縮物C四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀 的讀數(shù)。
[0044] 圖14顯示在腸介質(zhì)中對預(yù)濃縮物D四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀 的讀數(shù)。
[0045] 圖15顯示在腸介質(zhì)中對預(yù)濃縮物E四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀 的讀數(shù)。
[0046] 圖16顯示在腸介質(zhì)中對預(yù)濃縮物F四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀 的讀數(shù)。
[0047] 圖17顯示在腸介質(zhì)中對預(yù)濃縮物I四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀 的讀數(shù)。
[0048] 圖18顯示在腸介質(zhì)中對預(yù)濃縮物J四次連續(xù)測量的Malvern zetasizer粒度儀 的讀數(shù)。
[0049] 圖19表示在Omacor?的脂解過程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出現(xiàn)。
[0050] 圖20表示對于Omacor?在不同時間點EPA+DHA的百分回收率。
[0051] 圖21表示對于Omacor?在不同時間點EPA-EE、DHA-EE和總K85EE的百分脂解 率。
[0052] 圖22表示在預(yù)濃縮物A的脂解過程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出現(xiàn)。
[0053] 圖23表示對于預(yù)濃縮物A在不同時間點EPA+DHA的百分回收率。
[0054] 圖24表示對于預(yù)濃縮物A在不同時間點EPA-EE、DHA-EE和總K85EE的百分脂解 率。
[0055] 圖25表示在預(yù)濃縮物B的脂解過程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出現(xiàn)。
[0056] 圖26表示對于預(yù)濃縮物B在不同時間點EPA+DHA的百分回收率。
[0057] 圖27表示對于預(yù)濃縮物B在不同時間點EPA-EE、DHA-EE和總K85EE的百分脂解 率。
[0058] 圖28表示在預(yù)濃縮物C的脂解過程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出現(xiàn)。
[0059] 圖29表示對于預(yù)濃縮物C在不同時間點EPA+DHA的百分回收率。
[0060] 圖30表示對于預(yù)濃縮物C在不同時間點EPA-EE、DHA-EE和總K85EE的百分脂解 率。
[0061] 圖31表示在預(yù)濃縮物D的脂解過程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出現(xiàn)。
[0062] 圖32表示對于預(yù)濃縮物D在不同時間點EPA+DHA的百分回收率。
[0063] 圖33表示對于預(yù)濃縮物D在不同時間點EPA-EE、DHA-EE和總K85EE的百分脂解 率。
[0064] 圖34表示在預(yù)濃縮物E的脂解過程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出現(xiàn)。
[0065] 圖35表示對于預(yù)濃縮物E在不同時間點EPA+DHA的百分回收率。
[0066] 圖36表示對于預(yù)濃縮物E在不同時間點EPA-EE、DHA-EE和總K85EE的百分脂解 率。
[0067] 圖37顯示實施例14中EPA的總脂質(zhì)濃度的血漿濃度-時間曲線。
[0068] 圖38顯示給藥如實施例22所述的包衣片劑和未包衣片劑后隨時間的EPA血清濃 度。
[0069] 圖39顯示給藥如實施例22所述的包衣片劑和未包衣片劑后隨時間的DHA血清濃 度。
【具體實施方式】
[0070] 下文將更詳細(xì)地公開本發(fā)明的特定方面。此處闡明本申請中使用的術(shù)語和定義， 這些術(shù)語和定義用于表示在本發(fā)明之內(nèi)的含義。在這里和上文中參考的專利和科學(xué)文獻(xiàn)在 此引入并作參考。術(shù)語和定義若與引入?yún)⒖贾械男g(shù)語和/或定義相沖突，以本文為準(zhǔn)。
[0071] 單數(shù)形式"一種"、"一個"和"該"包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另有指出。
[0072] 術(shù)語"約"和"約"表示與提到的數(shù)字或數(shù)值近似相同。這里所用的術(shù)語"約"和 "約"通常應(yīng)理解為落在特定數(shù)量、頻率或數(shù)值的± 10 %范圍內(nèi)。
[0073] 本文中使用的術(shù)語"用藥"或"給藥"是指⑴醫(yī)藥衛(wèi)生從業(yè)者或其授權(quán)的代理或 遵照其指導(dǎo)，對根據(jù)本發(fā)明的組合物進行提供、給予、配制和/或開處方，以及（2)患者或受 試人本人攝入、攝食或使用根據(jù)本發(fā)明的組合物。
[0074] 本發(fā)明公開提供包括脂肪酸油混合物和至少一種