烯脫水山梨醇酯的非離子型表面活性劑。市 售可得的多種Tween?產(chǎn)品列于表4。
[0132]表4 :Tween?.表面活性劑的實(shí)例
[0133]
[0134]Myrj?是含聚氧乙烯脂肪酸酯的非離子型表面活性劑。市售可得的多種Myrj? 產(chǎn)品列于表5。
[0135] 表5 :Myrj?表面活性劑的實(shí)例
[0136]
[0137]Cremophor?是非離子型表面活性劑。市售可得的多種Cremophor?產(chǎn)品列于 表6〇
[0138] 表6:Cremophor?表面活性劑的實(shí)例
[0139]
[0140] 根據(jù)本發(fā)明，其它示例性的非離子型表面活性劑包括但不限于：二乙酰 甘油單醋（diacetyl monoglyceride)、二甘醇單棕櫚酸硬脂酸醋（diethylene glycol monopalmitostearate)、乙二醇單棕櫚酸硬脂酸醋（ethylene glycol monopalmitostearate)、山箭酸甘油醋（glyceryl behenate)、二硬脂酸甘油醋 (glyceryl distearate)、單亞油酸甘油醋（glyceryl monolinoleate)、單油酸甘油 醋（glyceryl mono-oleate)、單硬脂酸甘油醋（glyceryl monostearate)、聚乙二醇嫁 賭硬脂醚（macrogol cetostearyl)(例如聚乙二醇1000鯨賭基醚和聚氧乙稀20鯨賭 硬脂醚）、聚乙二醇15羥基硬脂酸醋（macrogol 15hydroxystearate)、聚乙二醇月桂 醚（macrogol lauril ether)(例如月桂醇聚醚4和聚桂醇400)、聚乙二醇單甲基醚 (macrogol monomethyl ether)、聚乙二醇油基釀（macrogol oleyl ether)(例如聚氧 乙稀10油基醚）、聚乙二醇硬脂酸醋（macrogol stearate)(例如聚氧乙稀40硬脂酸 醋）、孟苯醇醚（menfegol)、單和二甘油醋、壬苯醇醚（nonoxinol)(例如壬苯醇醚-9、壬 苯醇醚-10和壬苯醇醚-11)、辛苯昔醇（octoxinol)(例如辛苯昔醇9和辛苯昔醇10)、 泊洛沙姆（polyoxamer)(例如polyoxalene、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)、聚氧乙稀蓖麻 油（polyoxyl castor oil)(例如聚氧乙稀35蓖麻油）、聚氧乙稀氫化蓖麻油（polyoxyl hydrogenated castor oil)(例如聚氧乙稀40氫化蓖麻油）、丙二醇二乙酸醋、丙二醇月桂 酸酯（例如丙二醇二月桂酸酯和丙二醇單月桂酸酯）。其它實(shí)例包括丙二醇單棕櫚酸硬脂 酸醋（propylene glycol monopalmitostearate)、阜樹皮（quillaia)、脫水山梨醇醋和鹿 糖醋（sucrose ester)。
[0141] 適于本發(fā)明的陰離子型表面活性劑包括，例如，全氟羧酸鹽和全氟磺酸鹽、烷基硫 酸鹽（例如十二烷基硫酸鈉和月桂基硫酸按）、硫酸鹽醚（sulphate ether)(例如月桂基醚 硫酸鈉）、以及烷基苯磺酸鹽。
[0142] 適于本發(fā)明的陽(yáng)離子型表面活性劑包括，例如，季銨化合物如苯扎氯銨、氯化十六 烷基吡啶、芐索氯銨和溴化十六烷基三甲銨或其它三甲基烷基銨鹽。
[0143] 兩性離子表面活性劑包括但不限于例如十二烷基甜菜堿、椰油兩性甘氨酸鹽 (coco amphoglycinates)和挪油酰胺丙基甜菜喊（cocamidopropyl betaines)。
[0144] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述表面活性劑可含有磷脂、磷脂衍生物或磷脂類 似物。所述表面活性劑可以，例如，選自天然的、合成的和半合成的磷脂、磷脂衍生物或磷脂 類似物。示例性的磷脂表面活性劑包括具有飽和的、不飽和的和/或多不飽和的脂質(zhì)的磷 脂酰膽堿，例如：二油酰基磷脂酰膽堿、二（十五烷?；┝字Ｄ憠A、二月桂?；字Ｄ?堿、二肉豆蔻?；字Ｄ憠A、二棕櫚?；字Ｄ憠A、二硬脂?；字Ｄ憠A、二-二十 碳五烯酰（EPA)膽堿、二-二十二碳六烯酰（DHA)膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰 絲氨酸和磷脂酰肌醇。其它示例性的磷脂表面活性劑包括大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、二油?；?磷脂酰膽堿、二硬脂?；字８视?、PEG化磷脂和二肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿。
[0145] 磷脂可以是"天然"的或來自選自以下的海產(chǎn)品來源：例如磷脂酰膽堿，磷脂酰 乙醇胺，磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。所述脂肪酸部分可選自14:0、16 :0、16:ln-7、18:0、 18:ln-9、18:ln-7、18:2n-6、18:3n-3、18:4n-3、20:4n-6、20:5n-3、22:5n_3 和 22:6n_3、或 它們的任一組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸部分選自棕櫚酸、EPA和DHA。
[0146] 適于本發(fā)明的其它示例性表面活性劑列于表7。
[0147] 表7:其它表面活性劑
[0148]
[0149] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述至少一種表面活性劑不包括Labrasol、 Cremophor RH40、或者 Cremophor 和 Tween-80 的組合。
[0150] 在一些實(shí)施方式中，所述至少一種表面活性劑親水親脂平衡（HLB)值小于約10， 例如小于約9或小于約8。
[0151] EPA和DHA與所述至少一種表面活性劑的重量比可根據(jù)所選的表面活性劑、EPA與 DHA的比例，和總體制劑而變化。在本發(fā)明公開的一些實(shí)施方式中，EPA和DHA:表面活性劑 的重量比的范圍為約10:5至約10:0. 001、約10:4至約10:0. 005、約10:3至約10:0. 01、約 10:2 至約 0. 015、約 10:2 至約 10:0. 02,或約 10:15 至約 10:0. 03。
[0152] 輔助表面活性劑
[0153] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的預(yù)濃縮物還含有至少一種輔助表面活性劑。這里所 用的術(shù)語(yǔ)"輔助表面活性劑（co-surfactant) "指與所述的至少一種表面活性劑組合加至例 如預(yù)濃縮物中的物質(zhì)，以影響（例如改善或提高）該預(yù)濃縮物的乳化作用和/或穩(wěn)定性，例 如有助于形成乳劑。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種輔助表面活性劑是親水性的。
[0154] 適于本發(fā)明的輔助表面活性劑的實(shí)例包括但不限于：含1至6個(gè)碳的短鏈醇（例 如乙醇），苯甲醇，烷二醇或烷三醇（例如丙二醇，甘油，聚乙二醇（例如PEG和PEG 400))， 乙二醇醚（例如四乙二醇和三縮四乙二醇（glycofurol)(例如四氫呋喃基PEG醚）），吡咯 烷衍生物（例如N-甲基吡咯烷酮如Pharmasolve?和2-吡咯烷酮如Soluphor?p)，以 及膽汁鹽（例如去氧膽酸鈉）。其它實(shí)例包括油酸乙酯。
[0155] 在一些實(shí)施方式中，所述至少一種輔助表面活性劑占預(yù)濃縮物重量的約1%至約 10%〇
[0156] 溶劑
[0157] 在一些實(shí)施方式中，所述組合物和/或預(yù)濃縮物還包含至少一種溶劑。適于本發(fā) 明的親水性溶劑包括但不限于：醇，包括可與水混溶的醇，例如無水乙醇和/或甘油，以及 二醇（例如可從氧化物（例如氧化乙烯）得到的醇，例如1，2-丙二醇）。其它非限制性的 實(shí)例包括多元醇，例如聚（亞烷基）二醇（例如聚（C 2_3亞烷基）二醇，如聚乙二醇）。
[0158] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述預(yù)濃縮物含有至少一種物質(zhì)，其既作為輔助表 面活性劑又作為溶劑，例如醇（如乙醇）。在其它實(shí)施方式中，所述預(yù)濃縮物含有至少一種 輔助表面活性劑和至少一種溶劑，所述至少一種輔助表面活性劑和所述至少一種溶劑為不 同物質(zhì)。例如，在一些實(shí)施方式中，預(yù)濃縮物含有乙醇作為輔助表面活性劑以及甘油作為溶 劑。
[0159] 超級(jí)崩解劑
[0160] 在本發(fā)明公開的一些實(shí)施方式中，所述組合物和/或預(yù)濃縮物可包含至少一種超 級(jí)崩解劑（superdisintegrant)。與傳統(tǒng)崩解劑相比，超級(jí)崩解劑可例如改善崩解效用而 減少使用量。超級(jí)崩解劑的實(shí)例包括但不限于交聯(lián)羧甲基維生素（crosscarmelose，一種 交聯(lián)纖維素），交聯(lián)聚維酮（一種交聯(lián)聚合物），羧甲基淀粉鈉（一種交聯(lián)淀粉）以及大豆 多糖。超級(jí)崩解劑的市售商品實(shí)例包括KoMidon? (BASF)、Polyplasdone? XL(ISP)和 Ac-Di-Sol(FMC BioPolymer)〇
[0161] 所述組合物和/或預(yù)濃縮物可包括約1重量％至約25重量％的至少一種超級(jí)崩 解劑，例如組合物和/或預(yù)濃縮物的約1重量％至約20重量％，或約1重量％至約15重 量％。在一些實(shí)施方式中，包含至少一種超級(jí)崩解劑的組合物和/或預(yù)濃縮物為片劑形式。
[0162] 在一些實(shí)施方式中，預(yù)濃縮物中脂肪酸油混合物：表面活性劑的重量比的范圍為 約 1:1 至約 10:1、約 1. 1 至約 8:1、1:1 至約 7:1、1:1 至約 6:1、1:1 至約 5:1、1:1 至約 4:1、 1:1至約3:1或1:1至約2:1。
[0163] 在一些實(shí)施方式中，相對(duì)于預(yù)濃縮物的總重量，所述至少一種表面活性劑包括約5 重量％至約55重量％。例如，在一些實(shí)施方式中，相對(duì)于預(yù)濃縮物的總重量，所述至少一種 表面活性劑包括約5重量％至約35重量％、約10重量％至約35重量％、約15重量％至約 35重量％、約15重量％至約30重量％或約20重量％至約30重量％。
[0164] SNEDDS/SMEDDS/SEDDS
[0165]本發(fā)明的預(yù)濃縮物的形式可以為自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)（SNEDDS)、自微乳化藥 物遞送系統(tǒng)（SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)（SEDDS)，其中所述預(yù)濃縮物在水溶液中形成 乳劑。
[0166] 拋開理論的束縛，據(jù)信預(yù)濃縮物在體內(nèi)與胃和/或腸內(nèi)的介質(zhì)接觸形成SNEDDS、 SMEDDS和/或SEDDS，其中所述預(yù)濃縮物形成含膠束粒子的乳劑。所述乳劑可以例如，改 善或提高用于攝入體內(nèi)的脂肪酸的穩(wěn)定性，和/或增加用于吸收的表面積。因此，SNEDDS/ SMEDDS/SEDDS可以增加或改善脂肪酸在體內(nèi)的水解作用、溶解性、生物利用度、吸收、或上 述過程的任一組合。
[0167] 通常，已知的SNEDDS/SMEDDS/SEDDS制劑含有約10mg的藥物和約500mg的表面活 性劑/輔助表面活性劑。在此公開的SNEDDS/SMEDDS/SEDDS中兩者可具有相反的關(guān)系，即 含活性藥物成分（API)的脂肪酸油混合物的量大于表面活性劑的量。
[0168] 在此公開的SNEDDS/SMEDDS/SEDDS可含有在約5nm至約10 y m的粒徑（即微粒直 徑）范圍。例如，在一些實(shí)施方式中，所述粒徑范圍為約5nm至約1 ym，例如約50nm至約 750nm、約 lOOnm 至約 500nm、或約 150nm 至約 350nm。
[0169] 賦形劑
[0170] 在此公開的組合物、預(yù)濃縮物和/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS還可以含有至少一種 非活性藥物成分，例如賦形劑。非活性成分可以對(duì)活性成分進(jìn)行增溶、混懸、增稠、稀釋、乳 化、穩(wěn)定、防腐、保護(hù)、著色、調(diào)味，和/或塑造以使其成為適用和有效的制劑，從而其可以是 安全、方便和/或其它方面適于應(yīng)用的。所述至少一種非活性成分可選自膠體二氧化硅、交 聯(lián)聚維酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、月桂基硫酸鈉、硬脂酸富 馬酸鈉、滑石、二氧化鈦和黃原膠（xanthumgum)〇
[0171] 在此公開的組合物、預(yù)濃縮物和/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS還可以含有至少一種 抗氧化劑。適于本發(fā)明的抗氧化劑的實(shí)例包括但不限于a-生育酚（維生素E)、EDTA鈣二 鈉、a-生育酚乙酸酯、丁基羥基甲苯（BHT)和丁基羥基苯甲醚（BHA)。
[0172] 形式
[0173] 在此公開的組合物和/或預(yù)濃縮物可以以例如膠囊、片劑、囊劑或適于藥物遞送 的任何其它形式給藥。所述劑型可為任何適于口服給藥的形狀，例如球形、卵形、橢圓形、立 方形、規(guī)則和/或不規(guī)則形狀。所述劑型可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備，且可包括一種或多 種其它如上討論的藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0174] 在本發(fā)明公開的一些實(shí)施方式中，所述組合物和/或預(yù)濃縮物為膠囊或片劑形 式。形成膠囊壁的材料可包括例如明膠或藻酸鹽以外的多糖。在至少一個(gè)實(shí)施方式中，所 述膠囊為明膠膠囊。所述膠囊可為硬膠囊或軟膠囊。
[0175] 當(dāng)所述劑型為片劑的形式時(shí)，所述片劑可例如為崩解片、速溶片、泡騰片、速熔片 (fast melt tablet)，和/或小片劑。片劑制劑公開在例如專利公布W02006/000229中。在 本發(fā)明公開的一些實(shí)施方式中，所述片劑包括Neusilin(例如，硅鎂鋁）。
[0176] 本發(fā)明公開的膠囊和/或片劑可包含至少一種包衣。該包衣可將膠囊或片劑的釋 放（例如，EPA和/或DHA的釋放）延遲預(yù)定的時(shí)間。例如，所述至少一種包衣可允許所述 劑型通過胃而不受胃酸或消化液影響，以使EPA和/或DHA在胃外延遲釋放。在一些實(shí)施 方式中，所述膠囊和/或片劑在胃中釋放低于30%的總EPA和/或DHA，例如低于25%、低 于20%、低于15%或低于10%。
[0177] 在一些實(shí)施方式中，所述至少一種包衣選自腸溶衣、底層、頂層，及其組合。此處所 用的術(shù)語(yǔ)"底層"是指位于膠囊壁材料（例如，明膠壁）或所述片劑表面與腸溶衣之間的包 衣層。此處所用的術(shù)語(yǔ)"頂層"是指在覆蓋所述膠囊壁材料或所述片劑表面的腸溶衣外的 包衣層。底層和頂層的化學(xué)組成可根據(jù)膠囊或片劑的總體組成變化。在此公開的底層和頂 層的典型材料包括成膜劑，例如多糖，例如羥丙基甲基纖維素。
[0178] 在本發(fā)明公開的實(shí)施方式中，所述膠囊和/或片劑包括至少一種腸溶衣。在一些 實(shí)施方式中，所述膠囊和/或片劑包括至少一種腸溶衣和在所述至少一種腸溶衣上的至少 一種頂層。在其它實(shí)施方式中，所述膠囊和/或片劑包括至少一種腸溶衣和在所述膠囊壁 或所述片劑表面與所述至少一種腸溶衣之間的至少一種底層。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述 膠囊和/或片劑包括至少一種腸溶衣、在所述膠囊壁或所述片劑表面與所述至少一種腸溶 衣之間的至少一種底層，以及在至少一種腸溶衣之上的至少一種頂層。在一些實(shí)施方式中， 至少一種底層和/或頂層包含羥丙基甲基纖維素。
[0179] 在一些實(shí)施方式中，所述至少一種底層包含密封劑。合適的密封劑可包括，例如， 滲透劑或溶解劑，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素和黃原膠。可 加入其它試劑以改善密封劑或屏障層的加工性。所述試劑包括滑石、膠體二氧化硅、聚乙烯 醇、二氧化鈦、微粉化二氧化硅、發(fā)煙二氧化硅、甘油單硬脂酸酯、三硅酸鎂和硬脂酸鎂，或 其混合物。所述密封劑或屏障層可使用任何已知方式（例如流化床包衣機(jī)（例如，Wurster 包衣機(jī)）或包衣鍋系統(tǒng)）由溶液（例如，水溶液）或懸浮液涂敷。合適的密封劑或屏障包 括例如Opadry?產(chǎn)品，例如獲自c〇l〇rc〇n的Opadry? II。
[0180] 在一些實(shí)施方式中，所述至少一種包衣為pH-非依賴型。具有pH-非依賴型性質(zhì) 的包衣通常在預(yù)定時(shí)間后腐蝕或溶解，且所述時(shí)間通常與包衣的厚度成正比。在其它實(shí)施 方式中，所述至少一種包衣為pH-依賴型。具有pH-依賴型性質(zhì)的包衣通常在胃的酸性pH 下保持完整，而一旦進(jìn)入更堿性的腸中即腐蝕或溶解。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種包 衣在低于約5的pH不溶但在高于約6的pH溶解。
[0181]適于本發(fā)明公開的包衣材料的實(shí)例包括但不限于明膠、成膜劑、聚合物和共聚物。 聚合物和共聚物的實(shí)例包括但不限于基于丙烯酸的聚合物和共聚物（例如，甲基丙烯酸、 甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸與丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸 與甲基丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物）和基于多糖和/或纖維 素的聚合物和共聚物（例如，鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和琥 珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素）。其它聚合物包含，例如，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯。適于所 述至少一種包衣的其它材料包括藥學(xué)上可接受的酸性化合物，其在胃中的低pH不溶解，但 在胃腸系統(tǒng)的下部中的較高pH溶解。
[0182] 適于本發(fā)明公開的可市售獲得的聚合物的實(shí)例包括來自Evonik的 EUDRAGIT?產(chǎn)品。EUDRAGIT?聚合物為基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合 漆質(zhì)，且可為pH-非依賴型或pH-非依賴型。
[0183] 例如，EUDRAGIT?RL和EUDRAGIT?RS為丙烯酸樹脂，其包括含有低含 量的季銨基團(tuán)的丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物。所述銨基以鹽存在且增加漆膜的滲透 性。EUDRAGIT'?RL和EUDRAGIT?RS分別為自由滲透（RL)和略微滲透（RS)， 不依賴pH。所述聚合物以pH-非依賴的方式在水和消化液中溶脹。在所述溶脹狀態(tài)，它 們可滲透水并溶解活性化合物。具體實(shí)例包括EUDRAGIT?RL 30D、EUDRAGIT? RL P0、EUDRAGIT?RL 100、EUDRAGIT? Kl, 12,5、EUDRAGIT?KS 30D、 EUDRAGIT?KS P〇、EUDRAGIT?KS l()()和EUDRAGIT?RS 12,5。pH-非 依賴型聚合物的其它實(shí)例包牯EUDRAGIT?I: I ()()、EUDRAGIT?E 12, 5和 eudragitdeP0。在本發(fā)明公開的至少一個(gè)實(shí)施方式中，所述至少一種包衣包括 EUDRAGIT?RS30D。
[0184] 另外，例如，EUDRAGIT? L和EUDRAGIT⑧S為陰離子型聚合物，合成 自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯。它們不溶于酸和純凈水，但在中性至弱堿性條件下可 溶。EUDRAGIT? L和EUDRAGIT S的滲透性為pH依賴型。超過pH 5. 0,所述聚合物 的滲透性顯著增強(qiáng)。具體實(shí)例包括EUDRAGIT? U00-55、EUDRAGIT? L30D-55、 EUDRAGIT?L100、EUDRAGIT?L10012, 5、EUDRAGIT?S100、EUDRAGIT?S12,5和EUDRAG丨T?FS30D。pH-依賴型聚合物的其它實(shí)例包括EUDRAGIT? E100、EUDRAGIT?丨_: 12, .5和EUDRAGIT?PO。在本發(fā)明公開的至少一個(gè)實(shí)施方式 中，所述至少一種包衣包括EUDRAGIT?U00-55。
[0185] 所述至少一種包衣可包含至少一種增塑劑。增塑劑可例如改善至少一種包衣的 pH-敏感材料的機(jī)械性能。合適的增塑劑包括但不限于檸檬酸三乙酯、三醋汀、聚乙二醇、丙 二醇、鄰苯二甲酸酯、山梨糖醇和甘油。增塑劑的量根據(jù)至少一種包衣的化學(xué)組成和膠囊或 片劑的化學(xué)組合和尺寸而變化。在一些實(shí)施方式中，例如，增塑劑的量的范圍為所述至少一 種包衣的約10重量％至約60重量％。
[0186] 包衣材料的量或所述至少一種包衣的厚度可根據(jù)不同包衣層的化學(xué)組成和數(shù)量 以及膠囊或片劑的化學(xué)組成、尺寸和形狀而變化。一般而言，所述包衣應(yīng)當(dāng)足夠厚，以防止 EPA和/或DHA在胃中大量釋放，但還不顯著影響膠囊或片劑尺寸。在本發(fā)明公開的一些實(shí) 施方式中，所述至少一種包衣的厚度的范圍為約10微米至約2_，例如約20微米至約1_。 在一些實(shí)施方式中，所述至少一種包衣包括約1 %至約50 %的干膠囊壁-形成材料（例如， 明膠）。
[0187] 根據(jù)本發(fā)明公開的膠囊可在低氧條件下制備，以防止生產(chǎn)過程中的氧化。所述膠 囊可使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法通過例如直接膠囊化制備。該方法的實(shí)例包括但不限于簡(jiǎn) 單凝聚法（參見例如ES2009346、EP0052510和EP0346879)、復(fù)雜凝聚法（參見例如GB 1393805)、復(fù)乳法（參見例如U.S. 4, 652, 441)、單乳法（參見例如U.S. 5, 445, 832)和溶劑 蒸發(fā)法（參見例如GB2209937)。那些方法可例如提供連續(xù)加工和靈活的批量。本發(fā)明公開 還為包衣提供預(yù)先制備的膠囊（例如，包括脂肪酸油混合物的明膠膠囊）。預(yù)先制備膠囊的 包衣可例如通過噴霧（例如使用噴霧干燥技術(shù)或噴霧進(jìn)入包括預(yù)先形成的膠囊的包衣盤） 進(jìn)行，或通過將膠囊浸入包衣溶液中進(jìn)行。
[0188] 在本發(fā)明公開的一些實(shí)施方式中，膠囊填充含量的范圍為約0. 400g至約1. 600g。 例如，在一些實(shí)施方式中，膠囊填充含量的范圍為約〇. 400g至約1. 300g、約0. 600g至約 1. 200g、約0? 600g至約0? 800g、約0? 800g至約1. 000、約1. 000g至約1. 200g，或之間的任意 量。例如，在一些實(shí)施方式中，膠囊填充含量為約0. 600g、約0. 800g、約1. 000g或約1. 200g。
[0189] 在本發(fā)明公開的一些實(shí)施方式中，所述組合物和/或預(yù)濃縮物包含約300mg至約 400mg的DHA，例如約375mg。在一些實(shí)施方式中，所述組合物和/或預(yù)濃縮物包含約400mg 至約500mg的EPA，例如約465mg。在一個(gè)實(shí)施方式中，例如，所述組合物和/或預(yù)濃縮物包 含約375mg的DHA和約465mg的EPA。
[0190] 方法或用途
[0191] 本發(fā)明還涉及治療和/或調(diào)節(jié)受試者的至少一種健康問題的方法。在此公開的組 合物和預(yù)濃縮物可以以例如膠囊、片劑或藥物遞送的任何其它合適形式給藥于受試者，以 治療性地處理和/或調(diào)節(jié)至少一種健康問題，其包括，例如，異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管 功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭和心肌梗塞后期。在一些實(shí) 施方式中，所述至少一種健康問題選自混合性血脂異常、血脂異常、高甘油三酯血癥、高膽 固醇血癥、心力衰竭和心肌梗塞后期。
[0192] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明公開提供一種治療受試者至少一種健康問題的方法， 其包括將以明膠膠囊或片劑形式的藥物組合物給藥于受試者，所述藥物組合物含有：藥學(xué) 有效量的脂肪酸油混合物和至少一種游離脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸 油混合物的