重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA 和DHA為選自乙酯和甘油三酯的形式；其中所述明膠或片劑包括至少一種包衣。在一些實(shí) 施方式中，所述方法治療以下至少一種：甘油三酯水平升高、非HDL膽固醇水平升高、LDL膽 固醇水平升高和/或VLDL膽固醇水平升高。例如，所述方法可在具有甘油三酯水平升高的 受試者中將甘油三酯水平降低約30%至約80%、例如約40%至約70%、約40%至約60% 或約30 %至約50%。
[0193] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明公開(kāi)提供一種調(diào)節(jié)受試者至少一種健康問(wèn)題的方 法，其包括將以明膠膠囊或片劑形式的補(bǔ)充劑組合物給藥于受試者，所述補(bǔ)充劑組合物含 有：脂肪酸油混合物和至少一種游離脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混 合物的重量計(jì)約25%至約75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述 EPA和DHA為選自乙酯和甘油三酯的形式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣；且 其中所述至少一種健康問(wèn)題選自異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、 胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭和心肌梗塞后期。
[0194] 本發(fā)明公開(kāi)還提供增加EPA和/或DHA的至少一種選自水解、溶解度、生物利用 度、吸收及其組合的參數(shù)的方法。所述生物利用度可例如增加至少40%，例如約80%或至 少 85%。
[0195] 在一個(gè)實(shí)施方式中，增加EPA和/或DHA的至少一種選自水解、溶解度、生物利用 度、吸收，及其組合的參數(shù)的方法包括：將包含選自乙酯和甘油三酯形式的EPA和DHA的脂 肪酸油混合物與至少一種游離脂肪酸以明膠膠囊或片劑形式的游離脂肪酸混合，其中所述 明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0196] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，增加EPA和/或DHA的至少一種選自水解、溶解度、生物利 用度、吸收，及其組合的參數(shù)的方法包括：將包含選自乙酯和甘油三酯形式的EPA和DHA的 脂肪酸油混合物與至少一種游離脂肪酸和至少一種表面活性劑以明膠膠囊或片劑形式混 合，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0197] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，增加EPA和/或DHA的至少一種選自水解、溶解度、生物利 用度、吸收，及其組合的參數(shù)的方法包括：將包含以游離酸形式的EPA和DHA的脂肪酸油混 合物與至少一種游離脂肪酸以明膠膠囊或片劑形式混合，其中所述明膠膠囊或片劑包括至 少一種包衣。
[0198] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，增加EPA和/或DHA的至少一種選自水解、溶解度、生物利 用度、吸收，及其組合的參數(shù)的方法包括：將包含選自乙酯和甘油三酯形式的EPA和DHA的 脂肪酸油混合物與至少一種表面活性劑以明膠膠囊或片劑形式混合，其中所述明膠膠囊或 片劑包括至少一種包衣。
[0199] 在此公開(kāi)的預(yù)濃縮物可在本發(fā)明公開(kāi)的水溶液中形成自納米乳化藥物遞送系統(tǒng) (SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng)（SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)（SEDDS)。
[0200] 在本發(fā)明公開(kāi)的一些實(shí)施方式中，所述藥物或補(bǔ)充劑組合物，或藥物或補(bǔ)充劑預(yù) 濃縮物可給予有此需要的受試者，以治療和/或調(diào)節(jié)至少一種健康問(wèn)題。
[0201] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明公開(kāi)的預(yù)濃縮物在水溶液中形成自納米乳化藥物遞送 系統(tǒng)（SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng)（SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)（SEDDS)。在一些 實(shí)施方式中，所述水溶液為胃介質(zhì)和/或腸介質(zhì)。
[0202] 所述脂肪酸油混合物的每天總劑量范圍可以為約0. 600克至約6. 000克。例如，在 一些實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物的總劑量范圍為約0. 800克至約4. 000克、約1. 000 克至約 4. 000 克、約 0? 5000g至約 4. 000g、約 0? 250g至約 2. 000g、約 0? 400g至約 2. 000g 或約1. 000克至約2. 000克。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物選自K85EE和AGP 103脂肪酸油組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含K85FA。
[0203] 給藥可為口服或任何其它給藥形式，其提供一定劑量的脂肪酸（例如，《-3脂肪 酸）至受試者（例如人）。例如，在此公開(kāi)的組合物和預(yù)濃縮物可以以膠囊和/或片劑每 天1至10次給藥，例如每天1至4次（例如每天1次、2次、3次或4次；又例如每天1次、 2次或3次）。
[0204] 制劑
[0205] 在本發(fā)明公開(kāi)的一些實(shí)施方式中，所述預(yù)濃縮物為以明膠膠囊或片劑形式的藥 物預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75 %的 二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA為選自乙酯和甘油三酯 的形式；至少一種游離脂肪酸；以及至少一種表面活性劑；其中所述明膠膠囊或片劑包括 至少一種包衣。
[0206] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含：脂肪酸油 混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少95%的EPA乙酯、DHA乙酯，或其混合 物；至少一種游離脂肪酸，其選自亞油酸、a-亞麻酸（ALA)、Y-亞麻酸（GLA)和油酸；以及 至少一種表面活性劑，其選自聚山梨酯20、聚山梨酯80,及其混合物，其中所述明膠膠囊或 片劑包括至少一種包衣。
[0207] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含：脂肪酸 油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80 %至約88 %的EPA和DHA，其中所述 EPA和DHA為乙酯形式；至少一種游離脂肪酸，其包括油酸；以及至少一種表面活性劑，其選 自聚山梨酯20、聚山梨酯80,及其混合物；其中相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量，所述至少一種 表面活性劑包括低于40重量％，且其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0208] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含：脂肪酸 油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80 %至約88 %的EPA和DHA，其中所述 EPA和DHA為乙酯形式；至少一種游離脂肪酸，其包括亞麻酸；以及至少一種表面活性劑，其 選自聚山梨酯20、聚山梨酯80,及其混合物；其中相對(duì)于預(yù)濃縮物的重量，所述至少一種表 面活性劑包括低于35重量％，且其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0209] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含：脂肪酸 油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80 %至約88 %的EPA和DHA，其中所述 EPA和DHA為乙酯形式；至少一種游離脂肪酸，其包括以所述至少一種游離脂肪酸的重量計(jì) 約80 %至約88 %的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA為游離酸形式；以及至少一種表面活 性劑，其選自聚山梨酯20、聚山梨酯80,及其混合物，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一 種包衣。例如，所述藥物預(yù)濃縮物可包括K85EE作為脂肪酸油混合物，K85FA作為至少一種 游離脂肪酸和選自聚山梨酯20、聚山梨酯80及其混合物的至少一種表面活性劑。
[0210] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物預(yù)濃縮物可包括K85EE作為脂肪酸油混合物， K85FA作為至少一種游離脂肪酸和選自聚山梨酯20或聚山梨酯80的至少一種表面活性劑， 其中[K85EE] : [Tween] : [K85FA]的范圍為例如約5:2:0. 5至5:4:2。在另一個(gè)實(shí)施方式中， [K85EE] : [Tween] : [K85FA]的比例為約[4-5] : [3-4] : [1-1. 5]〇
[0211] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，包括以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的 ￡卩八和0撤（其中所述￡?4和0撤為乙酯形式）的最低約5-10%至最高約50%的脂肪酸油 混合物被替換為游離脂肪酸，所述游離脂肪酸選自K85-FA組合物（對(duì)應(yīng)于K85-FA脂肪酸 性質(zhì)，其通過(guò)水解K85-EE脂肪酸乙酯組合物得到）4?4、0?4、0擬，及其組合。例如4?44￡ 和DHA-EE含量為400mg/g至840mg/g的總脂肪酸油混合物被40至440mg/g的游離脂肪酸 替換，所述游離脂肪酸選自K85-FA組合物。
[0212] 在其它實(shí)施方式中，所述以明膠膠囊或片劑形式的預(yù)濃縮物為食品補(bǔ)充劑或營(yíng)養(yǎng) 補(bǔ)充劑預(yù)濃縮物，其包含：脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合 物的重量計(jì)約25%至約75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述 EPA和DHA為選自乙酯和甘油三酯的形式；至少一種游離脂肪酸；以及至少一種表面活性 劑，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0213] 在本發(fā)明公開(kāi)的一些實(shí)施方式中，所述預(yù)濃縮物為以明膠膠囊或片劑形式的藥物 預(yù)濃縮物，其包含：脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重 量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA為游 離脂肪酸形式；以及至少一種表面活性劑，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0214] 在一個(gè)實(shí)施方式中，例如，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含：脂肪 酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80 %至約88 %的EPA和DHA，其中所 述EPA和DHA為游離酸形式；以及至少一種表面活性劑，其選自聚山梨酯20、聚山梨酯80， 及其混合物，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0215] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含：脂肪酸油 混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的EPA和DHA，其中所述 EPA和DHA為游離酸形式；以及至少一種表面活性劑，其選自聚山梨酯20、聚山梨酯80， 及其混合物；其中相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量，所述至少一種表面活性劑包括低于40重 量％，且其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0216] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，例如，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含：月旨 肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80 %至約88 %的EPA和DHA，其中 所述EPA和DHA為游離酸形式，和油酸；以及至少一種表面活性劑，其選自聚山梨酯20、聚 山梨酯80,及其混合物；其中相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量，所述至少一種表面活性劑包括 低于40重量％，且其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0217]在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含：脂肪酸 油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80 %至約88 %的EPA和DHA，其中所述 EPA和DHA為游離酸形式，和a-亞麻酸；以及至少一種表面活性劑，其選自聚山梨酯20、聚 山梨酯80,及其混合物；其中相對(duì)于預(yù)濃縮物的重量，所述至少一種表面活性劑包括低于 35重量％，且其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0218] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含K85FA脂 肪酸油混合物和選自聚山梨酯20和聚山梨酯80的至少一種表面活性劑，其中所述明膠膠 囊或片劑包括至少一種包衣。
[0219] 在其它實(shí)施方式中，所述預(yù)濃縮物為以明膠膠囊或片劑形式的食品補(bǔ)充劑預(yù)濃縮 物或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑預(yù)濃縮物，其包含：脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪 酸油混合物的重量計(jì)約25%至約75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其 中所述EPA和DHA為游離酸形式；以及至少一種表面活性劑，其中所述明膠膠囊或片劑包括 至少一種包衣。
[0220] 在本發(fā)明公開(kāi)的一些實(shí)施方式中，所述預(yù)濃縮物為以明膠膠囊或片劑形式的藥物 預(yù)濃縮物，其包含：脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重 量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA為選 自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一種表面活性劑，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少 一種包衣。
[0221] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含：脂肪酸油 混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少95%的EPA乙酯、DHA乙酯，或其混合 物；以及至少一種表面活性劑，其選自聚山梨酯20、聚山梨酯80,及其混合物，其中所述明 膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0222] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含：脂肪酸 油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80 %至約88 %的EPA和DHA，其中所述 EPA和DHA為乙酯形式；以及至少一種表面活性劑，其選自聚山梨酯20、聚山梨酯80,及其 混合物；其中相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量，所述至少一種表面活性劑包括低于40重量％， 其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0223] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含：脂肪酸 油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88 %的EPA和DHA，其中所 述EPA和DHA為乙酯形式；以及至少一種表面活性劑，其選自聚山梨酯20、聚山梨酯80,及 其混合物；其中相對(duì)于預(yù)濃縮物的重量，所述至少一種表面活性劑包括低于35重量％，其 中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0224] 在一些實(shí)施方式中，例如，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含 K85EE(作為脂肪酸油混合物）和至少一種表面活性劑，所述表面活性劑選自聚山梨酯20、 聚山梨酯80,及其混合物，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0225] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物包含脂肪酸油 混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的EPA和DHA，其中所述 EPA和DHA為乙醋形式；至少一種表面活性劑，其選自聚山梨醋80 ;以及至少一種輔助表面 活性劑，其包括乙醇，且其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0226] 在其它實(shí)施方式中，所述預(yù)濃縮物為以明膠膠囊或片劑形式的食品補(bǔ)充劑預(yù)濃縮 物或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑預(yù)濃縮物，其包含：脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪 酸油混合物的重量計(jì)約25%至約75%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA為選自乙酯和甘 油三酯的形式；以及至少一種表面活性劑，且其中所述明膠膠囊或片劑包括至少一種包衣。
[0227] 下面的實(shí)施例意在例示本發(fā)明，然而本質(zhì)上并非限制性。應(yīng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員 會(huì)根據(jù)本發(fā)明構(gòu)想出其它的實(shí)施方式。
[0228] 實(shí)施例
[0229] 實(shí)施例1 :預(yù)濃縮物
[0230] 如表9所述制備不同的預(yù)濃縮物。為了制備所述預(yù)濃縮物，將成分根據(jù)以下確定 的方案混合，以重量比計(jì)?；旌虾竽繙y(cè)檢查所述預(yù)濃縮物，并在室溫保存24小時(shí)后再次目 測(cè)檢查。在預(yù)濃縮物欄下，"澄清"是指透明均勻的混合物；"不澄清"是指不均勻的混合物， 其中可通過(guò)目測(cè)檢查觀察到一些混濁。未測(cè)定混濁度。
[0231] 所有澄清的預(yù)濃縮物在胃介質(zhì)中乳化，通過(guò)加入胃介質(zhì)（2ml)至約100mg的預(yù)濃 縮物進(jìn)行。胃介質(zhì)的組成如表8所示。
[0232] 表8:胃介質(zhì)的組成
[0233]
[0234] 乳化的結(jié)果在混合約3小時(shí)后記錄。大多數(shù)預(yù)濃縮物在混合后立即形成乳狀乳 劑。在乳劑欄下，在3小時(shí)后保持乳狀和均勻的乳劑表示為"乳狀"。在乳劑欄下，觀察到分 離或成為不均勻或其中觀察到油滴的乳劑表示為"分離狀"。
[0235] 所選乳劑還通過(guò)測(cè)定粒度鑒定。使用Malvern zetasizer粒度儀（粒度測(cè)量范圍 為0.5_6000nm且 G 電位顆粒（zeta potential of particle)范圍為3nm-10tim) (Malvern Instrument，Worcestershire，UK)測(cè)定粒度。以一式三份測(cè)量粒度。此處所用的K85EE (EE =乙酯）脂肪酸組合物以明膠膠囊出售，其主要品牌為商標(biāo)Lovaza?或Omacor?。
[0236] 表9 :預(yù)濃縮物
[0237]
[0238]
[0239]
[0240] L0241J
[0242]
[0243]
[0244] 在所制備的預(yù)濃縮物中，制劑號(hào)85 (由60%的K85EE載入預(yù)濃縮物中制備）在胃 介質(zhì)中得到了穩(wěn)定的乳劑，其粒度測(cè)定為約275nm。試圖用脂肪酸、硬脂酸和癸酸制備預(yù)濃 縮物，但是失敗了。盡管可以通過(guò)加熱獲得均勻的預(yù)濃縮物，但是一旦將預(yù)濃縮物冷卻至室 溫即觀察到硬脂酸或癸酸沉淀。
[0245] 實(shí)施例2 :其它預(yù)濃縮物
[0246] 制備其它預(yù)濃縮物用于測(cè)定使用K85EE和K85FA表面活性劑的最優(yōu)量。表10中 所示的預(yù)濃縮物根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行制備?；旌虾竽繙y(cè)檢查所述預(yù)濃縮物，并在室溫保存24 小時(shí)后再次目測(cè)檢查。在預(yù)濃縮物欄下，"澄清"是指透明均勻的混合物；"混濁"是指不均 勻的混合物，其中可通過(guò)目測(cè)檢查觀察到一些混濁。未測(cè)定混濁度。
[0247] 表10 :其它預(yù)濃縮物
[0248]
[0249]
[0250] 實(shí)施例3 :預(yù)濃縮物與溶劑的相容性
[0251] 評(píng)價(jià)了溶劑與含固定量K85EE和Tween-80的預(yù)濃縮物的相容性。表11所示的預(yù) 濃縮物根據(jù)實(shí)施例1制備，但加入以下所示的溶劑。在混合后以及在室溫保存24小時(shí)后對(duì) 預(yù)濃縮物進(jìn)行目測(cè)。在預(yù)濃縮物一欄，"澄清"是指透明均勻混合物；"混濁"指非均勻的混 合物，其中目測(cè)可觀察到一些混濁度。混濁的程度并沒(méi)有量化。
[0252] 表11 :溶劑和預(yù)濃縮物的相容性
[0253]
[0254]

[0256] 實(shí)施例4:預(yù)濃縮物和SNEDDS/SMEDDS/SEDDS的特征
[0257] 根據(jù)實(shí)施例1制備表12中所示的預(yù)濃縮物A-L。
[0258] 表12:預(yù)濃縮物A-L
[0259] L0260J

[0261] 在上表12中，所有預(yù)濃縮物呈現(xiàn)澄清且均勻，除了含有芥酸的制劑。因此，所述預(yù) 濃縮物可以以任意比例混合，且這些混合物仍可形成均勻且澄清的預(yù)濃縮物。
[0262] 還篩選了預(yù)濃縮物A-L與多種溶劑的相容性。該篩選的結(jié)果如下表13所示。向 500mg預(yù)濃縮物中，加入約50mg的各種溶劑。預(yù)濃縮物A用于所有溶劑。在所有預(yù)濃縮物 中測(cè)試乙醇?；旌虾竽繙y(cè)檢查所述預(yù)濃縮物，并在室溫保存24小時(shí)后再次目測(cè)檢查。在預(yù) 濃縮物欄下，"澄清"是指透明均勻的混合物；"不澄清"是指不均勻的混合物，其中可通過(guò)目 測(cè)檢查觀察到一些混濁。未測(cè)定混濁度。
[0263] 表13 :預(yù)濃縮物相容性
[0264]
[0265] Nd:未測(cè)定。
[0266] 粘度可用作物理特征參數(shù)。以一式三份對(duì)預(yù)濃縮物A-L進(jìn)行粘度測(cè)量。一般而言， 與表面活性劑的類型相比，粘度對(duì)脂肪酸的類型顯示出更大的敏感性。圖1圖示了預(yù)濃縮 物A-L的粘度。盡管粘度的測(cè)量不能區(qū)分Tween 20與Tween 80,但是所述粘度可受游離脂 肪酸影響。
[0267] 將預(yù)濃縮物A_F、I和J在胃介質(zhì)和腸介質(zhì)中稀釋，形成乳劑（即，SNEDDS/SMEDDS/ SEDDS)。胃介質(zhì)的組成如表14所不，且腸介質(zhì)的組成如表15所不。
[0268] 表14:胃介質(zhì)
[0269]
[0270] 表15 :腸介質(zhì)
[0271]
[0272] 使用Malvern zetasizer粒度儀（粒度測(cè)量范圍為0? 5_6000nm且（電位顆粒范 圍為 3nm_10 y m) (Malvern Instrument，Worcestershire，UK)測(cè)定粒度。以一式三份測(cè)量 粒度。
[0273] 對(duì)于胃介質(zhì)，通過(guò)將lml胃介質(zhì)加入至50mg預(yù)濃縮物中制備所述乳劑。下表16 提供了預(yù)濃縮物A-F、I和J在胃介質(zhì)中的粒度測(cè)量。在胃介質(zhì)中的粒度測(cè)量還在圖2中圖 不〇
[0274] 表16 :預(yù)濃縮物A-F、I和J在胃介質(zhì)中的粒度測(cè)量
[0275]
[0276] 對(duì)于腸介質(zhì)，通過(guò)將如上獲得的胃介質(zhì)（100 yl)加入至腸介質(zhì)（900 yl)中制備 所述乳劑。下表17提供了預(yù)濃縮物A-F、I和J在腸介質(zhì)中的粒度測(cè)量。在腸介質(zhì)中的粒 度測(cè)量還在圖2中圖示。
[0277] 表17 :預(yù)濃縮物A-F、I和J在腸介質(zhì)中的粒度測(cè)量
[0278]
[0279] 如圖2所示，腸介質(zhì)對(duì)粒度分布具有更大影響，尤其對(duì)包括Tween 80的預(yù)濃縮物。 該觀察現(xiàn)象在圖3-18顯示。圖3-18顯示了對(duì)各個(gè)預(yù)濃縮物的相同樣品的四次連續(xù)測(cè)量的 Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。所有預(yù)濃縮物在胃介質(zhì)中得到近似單峰分布的粒度分 布，而轉(zhuǎn)移至腸介質(zhì)中時(shí)僅包括Tween 20的預(yù)濃縮物保持單峰分布。
[0280] 實(shí)施例5 :脂解和增溶
[0281] 對(duì)含K85EE和不同游離脂肪酸和表面活性劑的不同預(yù)濃縮物的脂解（即水解）和 增溶的速率進(jìn)行了分析研宄。具體地，設(shè)計(jì)四個(gè)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定表面活性劑的量如何影響脂解 和增溶的速率和程度。脂解是用含K85EE的SMEDDS制劑進(jìn)行的。
[0282] 材料
[0283] 膽汁鹽：豬膽汁提取物（Sigma);包括豬去氧膽酸的甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合物及 其它膽汁鹽。
[0284] 胰脂肪酶，豬胰腺（Sigma);含有多種酶，包括淀粉酶、胰蛋白酶、脂肪酶、核糖 核酸酶和蛋白酶。
[0285] 卵磷脂：磷脂（來(lái)自 LIPOID AG 的 LIPOID S PC)
[0286] 三輕甲基氨基甲燒馬來(lái)酸醋（Trizma Maleate，Sigma Aldrich)
[0287] Tween 20,分子生物學(xué)級(jí)（AppliChem Darmstadt)，Tween80 (Fluka)
[0288] a -亞油酸（Sigma 60% )、油酸（Aldric