游離脂肪酸的藥物組合物和補 充劑組合物，其配制為膠囊，例如，明膠膠囊和片劑，其可能被包衣。
[0075] 本發(fā)明還公開包括脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑的預濃縮物。在一些實 施方式中，所述預濃縮物包含脂肪酸油混合物、至少一種游離脂肪酸和至少一種表面活性 劑。本發(fā)明的預濃縮物與水性介質混合時可產生平均粒徑低或極低的分散體。該分散體 可描述為納米乳、微乳或乳劑。例如，在藥物遞送時，所述預濃縮物被認為可以與胃液或其 它生理溶液產生分散體，生成自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)（SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng) (SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)（SEDDS)。
[0076] 脂肪酸油混合物
[0077] 本發(fā)明的組合物含有至少一種脂肪酸油混合物。所述脂肪酸油混合物包含二十碳 五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)。這里所用的術語"脂肪酸油混合物"包括脂肪酸， 例如不飽和的（如單不飽和的、多不飽和的）或飽和的脂肪酸，以及藥學上可接受的酯、游 離酸、單_、二-或三-甘油酯、衍生物、綴合物、前體、鹽，以及它們的混合物。在一些實施方 式中，所述脂肪酸油混合物包含選自乙酯和甘油三酯形式的脂肪酸（如《_3脂肪酸）。在 其它實施方式中，所述脂肪酸油混合物的脂肪酸為游離酸形式。
[0078]術語〃《-3脂肪酸〃包括天然的和合成的《-3脂肪酸，以及藥學上可接受的酯、 游離酸、三-甘油酯、衍生物、綴合物（參見例如Zaloga等人，美國專利申請2004/0254357 ; 以及Horrobin等人，美國專利6, 245, 811，各自在此引入并作參考）、前體、鹽，以及它們的 混合物?！禵3脂肪酸油的實例包括但不限于：《-3多不飽和長鏈脂肪酸，例如二十碳五烯 酸（EPA)、二十二碳六烯酸（DHA)、a -亞麻酸（ALA)、二^^一碳五烯酸（HPA)、二十二碳五烯 酸（DPA)、二十碳四稀酸（ETA)、二十碳三稀酸（ETE)和十八碳四稀酸（stearidonic acid， STA) ;?-3脂肪酸與甘油的醋，例如單-、二-或三-甘油酯；以及《-3脂肪酸與伯醇、仲醇 和/或叔醇的醋，例如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。根據(jù)本發(fā)明的《_3脂肪酸、醋、甘油三酯、 衍生物、綴合物、前體、鹽和/或它們的混合物，可以以純形式和/或油的成分的形式使用， 所述油例如海產品油（海產品油）（例如魚油和純化的魚油濃縮物）、藻類油（algae oil)、 微生物油（algae oil)和植物油（plant-based oil)。
[0079] 在本發(fā)明的一些實施方式中，所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA。又例如，在一 些實施方式中，所述脂肪酸油混合物含有選自乙酯和甘油三酯形式的EPA和DHA。在其它實 施方式中，所述脂肪酸油混合物包含游離酸形式的EPA和DHA。
[0080] 本發(fā)明的脂肪酸油混合物還可含有至少一種EPA和DHA以外的脂肪酸。所述的 脂肪酸實例，包括但不限于：EPA和DHA以外的《-3脂肪酸和《-6脂肪酸。例如，在本發(fā) 明的一些實施方式中，所述脂肪酸油混合物含有至少一種EPA和DHA以外的脂肪酸，其選 自a -亞麻酸（ALA)、二^^一碳五烯酸（HPA)、二十二碳五烯酸（DPA)、二十碳四烯酸（ETA)、 二十碳三烯酸（ETE)和十八碳四烯酸（STA)。在一些實施方式中，所述的至少一種EPA和 DHA以外的脂肪酸選自亞油酸，y-亞麻酸（GLA)，花生四烯酸（AA)，二十二碳五烯酸（即 osbond酸），以及它們的混合物。在一些實施方式中，所述至少一種EPA和DHA以外的脂肪 酸為選自乙酯和甘油三酯的形式。在其它實施方式中，所述至少一種EPA和DHA之外的脂 肪酸為游離酸形式。
[0081] 本發(fā)明涉及的其它脂肪酸或其混合物（脂肪酸油混合物）的實例，包括但不限于 歐洲藥典《-3乙酯90和純化的海產品油、例如歐洲藥典《-3酸甘油三酯、歐洲藥典《-3 酸乙酯60、歐洲藥典《-3酸專題中的富含魚油（Fish Oil Rich)和/或例如美國藥典魚油 專題中規(guī)定的脂肪酸。
[0082] 適于本發(fā)明的脂肪酸油混合物（含有不同的脂肪酸）的市售商品實例包括但不 限于：Incromega??-3 海產品油濃縮物，例如 Incromega?TG7010SR、Incromega?E7010SR、Incromega?TG6015、Incromega?EPA500TG SR、IncromegaTME400200SR、Incromega?E4010、 Incromega?DHA700TG SR, Incromega?DHA700E SR, Incromega?DHA500TG SR, Incromega?TG3322SR、Incromega?E3322 SR、Incromega?TG3322、Incromega?E3322、 Incromega?Trio TG/EE(Croda International PLC，Yorkshire，England) ;EPAX2050TG、 EPAX5500EE、EPAX5500TG、EPAX5000EE、EPAX5000TG、EPAX6000EE、EPAX6000TG、EPAX6000FA、 EPAX6500EE、EPAX6500TG、EPAX4510TG、EPAX1050TG、EPAX6015TG/EE、EPAX4020TG 和 EPAX4020EE (EPAX 是挪威公司 Austevo 11 Seafood ASA 的全資子公司）；Omacor?/ Lovaza?/ZodilT? Seacor?^成的藥物產品，K85EE 以及 AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS) ;MEG-3?EPA/DHA魚油濃縮物（Ocean Nutrition Canada) ;DHA FN0 "功 能性營養(yǎng)油（Functional Nutritional Oil)"和 DHA CL "清液（Clear Liquid) "（Lonza); Superba?磷奸油（Aker) ;Martek 生產的含 DHA 的《-3 產品；Neptune 磷奸油（Neptune); M0llers生產的魚肝油產品和抗反流（anti-reflux)魚油濃縮物（TG) ;Lysi?-3魚油； Seven SeasTriomega?魚肝油混合物（Seven Seas) ;Fri Flyt? _3(Vesteralens);以及 Epadel(M〇chida)。這些市售的具體實例提供了多種《_3脂肪酸、組合以及酯基轉移工藝 或制備方法導致的其它成分，其中所述工藝或制備方法是為了從多種來源（例如海產品、 藻類、微生物和植物來源）得到《-3脂肪酸。
[0083] 根據(jù)本發(fā)明的脂肪酸油混合物可來自動物油和/或非動物油。在本發(fā)明的一些實 施方式中，所述脂肪酸油混合物來自至少一種選自海產品油、藻類油、植物油和微生物油的 油。海產品油包括，例如，魚油、磷蝦油以及來自魚的脂類組分。植物油包括，例如，亞麻籽 油、低芥酸菜子油（canola oil)、芥子油和大豆油。微生物油包括，例如，Martek的產品。 在本發(fā)明的至少一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物來自海產品油，例如魚油。在至少一 個實施方式中，所述海產品油為純化的魚油。
[0084] 在本發(fā)明的一些實施方式中，脂肪酸油混合物中的脂肪酸（例如《-3脂肪酸）被 酯化，例如形成烷基酯。所述烷基酯可包括但不限于乙酯、甲酯、丙酯和丁酯，及其混合物。 在其它實施方式中，所述脂肪酸選自甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯。
[0085] 在一些實施方式中，所述脂肪酸油混合物是通過將脂肪魚物種的體油（例如來自 鱭魚（anchovy)或鮪魚（tuna)的油）進行酯交換，以及隨后物理化學純化工藝（包括尿素 分離然后分子蒸餾）而得到的。在一些實施方式中，所述粗制油混合物也可以進行汽提工 藝，以在酯交換之前減少環(huán)境污染物和/或膽固醇的量。
[0086] 在另一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物是通過使用超臨界C02提取或色譜技 術而獲得，例如從魚油濃縮物中濃縮一級EPA和DHA。本發(fā)明公開包括的以甘油三酯形式的 脂肪酸的商品化實施方式包括但不限于K85TG(Pronova BioPharma Norge AS)。本發(fā)明公 開包括的以乙醋形式的脂肪酸的商品化實施方式包括但不限于K85EE (Pronova BioPharma Norge AS)。
[0087] 在另一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物通過水解乙酯形式的脂肪酸油混 合物獲得。本發(fā)明公開包括的以游離酸形式的脂肪酸的商品化實施方式包括但不限于 K85FA (Pronova BioPharma Norge AS)〇
[0088] 在本發(fā)明的一些實施方式中，脂肪酸油混合物的至少一種《_3脂肪酸 具有順式構型。實例包括但不限于：（全-Z)_9, 12, 15-十八碳三烯酸（ALA)、 (全-Z)-6,9, 12, 15-十八碳四烯酸（STA)、（全-Z)-ll，14, 17-二十碳三烯酸（ETE)、 (全-Z) -5, 8, 11，14, 17-二十碳五烯酸（EPA)、（全-Z) -4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳六烯 酸（DHA)、（全-Z)-8, 11，14, 17-二十碳四烯酸（ETA)、（全-Z)-7, 10, 13, 16, 19-二十二碳 五烯酸（DPA)、（全-Z) -6, 9, 12, 15, 19-二^^一碳五烯酸（HPA);(全-Z) -5, 8, 11，14-二十 碳四稀酸、（全-Z) -4, 7, 10, 13, 16-二十二碳五稀酸（osbond酸）、（全-Z) -9, 12-十八碳 二烯酸（亞油酸）、（全-Z)-5,8, 11，14-二十碳四烯酸（AA)、（全-Z)-6,9, 12-十八碳三 烯酸（GLA) ;(Z)-9-十八碳烯酸（油酸）、13(Z)_二十二碳烯酸（芥酸）、（R-(Z))-12-羥 基-9-十八碳烯酸（蓖麻油酸）。
[0089] 在本發(fā)明的一些實施方式中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范圍為約1:10 至約10:1，約1:8至約8:1，約1:6至約6:1，約1:5至約5:1，約1:4至約4:1，約1:3至約 3:1，或約1:2至約2:1。在至少一個實施方式中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范圍為 約1:2至約2:1。在至少一個實施方式中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范圍為約1:1 至約2:1。在至少一個實施方式中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范圍為約1. 2至約 1. 3〇
[0090] 在本發(fā)明公開的一些實施方式中，所述組合物和/或預濃縮物包含一種或多種以 游離酸形式的脂肪酸或其混合物。不受理論限制，相信以游離酸形式的脂肪酸可以增強或 改善體內的脂解作用。例如，加入至少一種以游離酸形式的脂肪酸可增強或改善脂肪酸酯 和/或甘油三酯互變?yōu)橛坞x脂肪酸形式，以高效攝取。游離脂肪酸可例如提供體內脂肪酸 的增強或改善的水解、溶解、生物利用、吸收或其任意組合。
[0091]游離脂肪酸的實例包括但不限于以游離酸形式的多不飽和脂肪酸，例如EPA、DHA、 a -亞麻酸（ALA)、二^^一碳五烯酸（HPA)、二十二碳五烯酸（DPA)、二十碳四烯酸（ETA)、 二十碳三烯酸（ETE)、十八碳四烯酸（STA)、亞麻酸、Y-亞麻酸（GLA)、花生四烯酸（AA)、 osbond酸、油酸、蓖麻油酸、芥酸，及其混合物。
[0092]在本發(fā)明公開的一些實施方式中，所述組合物包含選自乙酯和甘油三酯形式的脂 肪酸油混合物和至少一種游離脂肪酸，例如至少一種游離脂肪酸包含以所述至少一種游離 脂肪酸的重量計至少80%的《-3脂肪酸，例如以所述至少一種游離脂肪酸的重量計至少 90%的《-3脂肪酸。在一些實施方式中，所述組合物包含選自乙酯和甘油三酯形式的脂肪 酸油混合物，和至少一種選自油酸、蓖麻油酸、亞麻酸和芥酸的游離脂肪酸。在一個實施方 式中，所述至少一種游離脂肪酸包含油酸或亞麻酸。
[0093]在一些實施方式中，所述至少一種游離脂肪酸包含以所述至少一種游離脂肪酸的 重量計至少75%的EPA和DHA。例如，在一些實施方式中，所述至少一種游離脂肪酸包含以 所述至少一種游離脂肪酸的重量計至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％或至少 95重量％的EPA和DHA。在一些實施方式中，所述至少一種游離脂肪酸包含以所述至少一 種游離脂肪酸的重量計約80%的EPA和DHA，例如約85%、約90%、約95%，或之間任意數(shù) 值。所述至少一種游離脂肪酸可以以純化形式使用和/或作為油的一個成分，例如，以海產 品油（例如，魚油和純化的魚油濃縮物）、微生物油和植物油。
[0094]在一些實施方式中，所述至少一種游離脂肪酸包含以所述至少一種游離脂肪酸的 重量計約75 %至約95 %的EPA和DHA，例如約75 %至約90%、約75 %至約85%、約75 %至 約80%、約80%至約95%、約80%至約90%、約80%至約85%、約85%至約95%、約85% 至約90%，還例如，約90%至約95重量％，或之間任意數(shù)值的EPA和DHA。在至少一個實 施方式中，所述至少一種游離脂肪酸包含以所述至少一種游離脂肪酸的重量計約80%至約 85%的EPA和DHA，例如以所述至少一種游離脂肪酸的重量計約80重量％至約88重量％ (例如約84% )的EPA和DHA。
[0095] 藥物
[0096]在本發(fā)明的一些實施方式中，所述脂肪酸油混合物作為活性藥物成分（API)。在一 些實施方式中，所述脂肪酸油混合物以藥學上可接受的量存在。這里所用的術語"藥學上有 效的量"是指足以治療（例如減少和/或減輕癥狀、病癥等）有此需要的受試者至少一種健 康問題的量。在至少一些本發(fā)明的實施方式中，所述脂肪酸油混合物不含其它的活性成分。 [0097]當組合物為藥物組合物時，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重 量計至少75%的EPA和DHA。例如，在一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂 肪酸油混合物的重量計至少80%的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重量計至少 85 %、至少90 %或至少95 %。在一些實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸 油混合物的重量計約80 %的EPA和DHA，例如包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約85 %、 約90%、約95%，或之間任意數(shù)值。
[0098]例如，在一些實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重 量計約75 %至約95 %的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重量計約75 %至約 90%、約75%至約88%、約75%至約85%、約75%至約80%、約80%至約95%、約80%至 約90%、約80%至約85%、約85%至約95%、約85%至約90%、且又例如約90%至約95% 的EPA和DHA，或之間任意數(shù)值。在至少一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述 脂肪酸油混合物的重量計約80%至約85%的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重 量計約80%至約88%，例如約84%。
[0099] 在一些實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至 少95 %的EPA或DHA，或者EPA和DHA。
[0100] 在一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物可含有其它《-3脂肪酸。例如，本發(fā)明 包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少90%的《-3脂肪酸。
[0101] 在一個實施方式中，例如，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重 量計約75 %至約88%的EPA和DHA，其中所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物 的重量計至少90%的《-3脂肪酸。
[0102] 在另一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計 約75%至約88%的EPA和DHA，其中所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重 量計至少90%的《-3脂肪酸，且其中所述脂肪酸油混合物含有a-亞麻酸（ALA)。
[0103] 在一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約 80 %至約88 %的EPA和DHA，并且還含有二十二碳五烯酸（DPA)。
[0104] 在另一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計 約80 %至約88 %的EPA和DHA，并且還包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約1 %至約4 % 的（全-Z ? -3) -6, 9, 12, 15, 18-二^^一碳五烯酸（HPA)。
[0105] 在另一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計 約80%至約88%的EPA和DHA ;和以所述脂肪酸油混合物的重量計1%至約4%的EPA和 DHA以外的脂肪酸，其中所述EPA和DHA以外的脂肪酸具有C 2Q、(：21或C 22碳原子。
[0106] 在一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物可含有K85EE或AGP 103(Pronova BioPharma Norge AS)。在另一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物可含有K85TG(Pronova BioPharma Norge AS)。在另一個實施方式，所述脂肪酸油混合物可含有K85FA (BioPharma Norge AS)。
[0107] 在本發(fā)明公開的一些實施方式中，所述藥物組合物提供增強的生物利用度，例如 生物利用度提高超過約40%，例如，約80%。
[0108]EPA 和 DHA 產品
[0109] 在至少一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量 計至少75%的EPA和DHA，這之中至少95%是EPA。在另一個實施方式中，所述脂肪酸油混 合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少80%的EPA和DHA，這之中至少95%是EPA。 在另一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少90% 的EPA和DHA，這之中至少95%是EPA。
[0110] 在另一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計 至少75%的EPA和DHA，這之中至少95 %是DHA。例如，在一個實施方式中，所述脂肪酸油混 合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少80%的EPA和DHA，這之中至少95%是DHA。 在另一個實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少90% 的EPA和DHA，這之中至少95%是DHA。
[0111] 補充劑
[0112] 本發(fā)明還提供食品補充劑或營養(yǎng)補充劑，其含有脂肪酸油混合物，其中所述脂肪 酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計少于75%的EPA和DHA。在一些實施方式 中，例如，所述脂肪酸油包含以所述脂肪酸油混合物的重量計少于70%的EPA和DHA，例如 以所述脂肪酸油混合物的重量計少于65%、少于60%、少于55%、少于50%、少于45%、少 于40 %或甚至少于35%。
[0113]在一些實施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計 約25%至約75%的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重量計約30%至約75%、約 30%至約70%、約30%至約65%、約30%至約55%、約30%至約50%、約30%至約45%、 約30%至約40%，且又例如約30%至約35%的EPA和DHA。
[0114]表面活性劑/預濃縮物
[0115]本發(fā)明公開提供預濃縮物組合物，其中所述術語"預濃縮物"是指含有至少一種脂 肪酸油混合物和至少一種表面活性劑的組合物。在一些實施方式中，例如，所述預濃縮物包 含選自乙酯和甘油三酯形式的脂肪酸油混合物，至少一種游離脂肪酸和至少一種表面活性 劑。在其它實施方式中，所述預濃縮物包含以游離酸形式的脂肪酸油混合物和至少一種表 面活性劑。在另一個實施方式中，所述預濃縮物包含選自乙酯和甘油三酯形式的脂肪酸油 混合物和至少一種表面活性劑。
[0116]表面活性劑可以，例如，降低液體的表面張力或降低兩種液體之間的表面張力。例 如，根據(jù)本發(fā)明，表面活性劑可降低脂肪酸油混合物和水溶液之間的表面張力。
[0117]從化學上講，表面活性劑是具有至少一個親水性部分和至少一個疏水性（即親脂 性）部分的分子。表面活性劑的性質可反映于表面活性劑的親水親脂平衡（HLB)值，其中 所述HLB值是表面活性劑親水性與親脂性比較的量度。HLB值的范圍通常在0到20之間， 其中，HLB值為0表示高親水性，而HLB為20表示高親脂性。表面活性劑常常與其它表面 活性劑組合使用，其中HLB值是疊加的。表面活性劑混合物HLB值可按如下計算：
[0118] HLBA (表面活性劑A的百分數(shù)）+HLBb (表面活性劑B的百分數(shù)）=HLBa+b物
[0119]表面活性劑通常分為離子型表面活性劑（例如陰離子型或陽離子型表面活性 劑），以及非離子型表面活性劑。若表面活性劑包含兩種相反電荷的基團，該表面活性劑命 名為兩性離子表面活性劑。其它類型表面活性劑包括，例如，磷脂。
[0120] 在本發(fā)明的至少一個實施方式中，所述組合物含有至少一種表面活性劑，其選自 非離子型、陰離子型、陽離子型和兩性離子表面活性劑。
[0121] 適于本發(fā)明的非離子型表面活性劑的非限制性實例在下面陳述。
[0122] Pluronic?表面活性劑，是由中心的疏水性聚合物（聚氧丙烯（聚（氧化丙烯））） 與每側的親水性聚合物（聚氧乙烯（聚（氧化乙烯）））構成的非離子型共聚物。市售可得 的多種Pluronic?產品列于表1。
[0123] 表1 : P丨uronic?表面活性劑的實例
[0124]
[0125] Brij?是含聚乙烯醚的非離子型表面活性劑。市售可得的多種Brij?產品列于表 2〇
[0126] 表2 : Brij?表面活性劑的實例
[0127]
[0128] Span?.是含脫水山梨醇酯的非離子型表面活性劑。Span?可從不同的來源（包 括Aldrich)得到。市售可得的多種Span?產品列于表3。
[0129] 表3 : Span?表面活性劑的實例
[0130]
[0131]Tween?(聚山梨醇酯）是含聚氧乙