眼用配制品的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[OOCM] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/793, 273的優(yōu)先權(quán)。在 本說(shuō)明書(shū)中引用的任何專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)W及參考文獻(xiàn)的內(nèi)容特此通過(guò)引用W其全部?jī)?nèi)容結(jié) 合。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明設(shè)及眼用配制品及其制造方法，所述眼用配制品包含處于水性懸浮液中的 化合物A
[0005]硝酸（(2尺，35,4尺，5時(shí)-5-(6-(環(huán)戊基氨基）-9護(hù)嚷嶺-9-基）-3,4-二徑基四氨 巧喃-2-基）甲醋的精細(xì)顆粒。更具體地，本發(fā)明設(shè)及局部施用的眼用水性懸浮液W及使 用所述配制品來(lái)降低眼內(nèi)壓或保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的方法，所述眼用水性懸浮液可通過(guò) 將化合物A的精細(xì)顆粒懸浮于抑為約6. 0至7. 0的含有表面活性劑和棚酸的水性媒介物 中而獲得。
[000引發(fā)明背景
[0007] 通過(guò)引用W其全部?jī)?nèi)容結(jié)合在此的US2010-0279970Al披露了使用腺巧Al受體 激動(dòng)劑在患有青光眼的人受試者中臨床上顯著降低眼內(nèi)壓。
[0008] 如同單獨(dú)提出一樣也通過(guò)引用W其全部?jī)?nèi)容結(jié)合的US2011-0123622Al描述了 化合物A的配制品，所述配制品包含：
[0009] 成分 ％w/v 化合物A,微汾化的 0」52-2.42 CMC納，低接度 0.7
[0010] 苯札氯錠 O加 聚山梨醋80 03 持橡酸單水合物 0.15-0.3 甘氨酸 0-0.10 NaClTBD(適量 270-300mOsm) NaOH/HC!(pH調(diào)節(jié)） pH5.1 ± 0.] 紀(jì)化水 適量10化00
[0011] 然而，隨著時(shí)間推移，在例如25攝氏度下，所述配制品的化學(xué)穩(wěn)定性會(huì)有一些變 化，并且，在US2011-0123622Al中描述的一些配制品中，在一些條件下會(huì)出現(xiàn)粒度的生 長(zhǎng)。此外，在數(shù)月至數(shù)年的長(zhǎng)期儲(chǔ)存后，所述懸浮的藥物顆?？沙两抵了雠渲破返牡撞浚?運(yùn)使得難W通過(guò)振蕩使它們?cè)賾腋再形成均勻的懸浮液。
[001引因此，需要開(kāi)發(fā)具有W下特性的新眼用配制品：a)增強(qiáng)的化學(xué)穩(wěn)定性，扣）在延 長(zhǎng)的儲(chǔ)存期中有限的粒度生長(zhǎng)，W及（iii)在儲(chǔ)存后活性藥物成分（API)顆粒更加快速和 有效的再懸浮。此外，需要開(kāi)發(fā)用于遞送化合物A的另外的眼用配制品，W及用于制造所述 眼用配制品的方法。
[001引發(fā)明概述
[0014] 本發(fā)明至少部分地基于W下發(fā)現(xiàn)：含有棚酸的化合物A的配制品在儲(chǔ)存期間具有 改進(jìn)的化學(xué)穩(wěn)定性W及減小的顆粒生長(zhǎng)。此外，通過(guò)憐酸鹽緩沖劑可W使所述改進(jìn)的配制 品具有較低的表面活性劑濃度W及6. 0至7. 0的pH，運(yùn)產(chǎn)生具有改進(jìn)的再懸浮特性的絮凝 懸浮液。由于所述抑范圍，所述配制品還可被患者較好地耐受并且展示了與其他眼用藥劑 (例如，拉坦前列素）的改進(jìn)的相容性，從而有利于共制劑。
[0015] 在本發(fā)明的第一方面中，提供了眼用配制品，所述眼用配制品包含：
[0016] (a)從0. 1至5. 0% (w/v)的微粉化的化合物A的水性懸浮液，
[0017] 化）表面活性劑，
[001引（C)從約0. 05至約2. 0%(w/v)的棚酸，W及
[0019] (d)維持從約6. 0至7. 0的抑的緩沖劑。
[0020] 在一個(gè)實(shí)施例中，化合物A的懸浮液包含具有小于約25微米的X90的精細(xì)顆粒。 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述精細(xì)顆粒具有小于約10微米的X90。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述精細(xì) 顆粒具有約3至7微米的X90。
[0021] 在一個(gè)實(shí)施例中，化合物AW約0. 5至約5. 0 % (w/v)存在于所述眼用配制品中。 在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物AW從約1. 0至約4. 0% (w/v)存在于所述眼用配制品中。在另 一個(gè)實(shí)施例中，化合物AW從約2. 0至約3. 5% (w/v)存在于所述眼用配制品中。
[0022] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述表面活性劑選自聚山梨醋80、聚山梨醋60、聚山梨醋40、聚 山梨醋20、硬脂酸-40-聚控氧基醋、泊洛沙姆、泰洛沙泊W及POE35藍(lán)麻油。在一個(gè)實(shí)施 例中，所述表面活性劑是聚山梨醋80。
[0023] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述表面活性劑W在約0.Ol至約0. 5 % (w/v)存在于所述眼用 配制品中。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述表面活性劑W從約0.01至約0.1% (w/v)存在。在另 一個(gè)實(shí)施例中，所述表面活性劑W約0.Ol至約0. 05% (w/v)存在。
[0024] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述眼用配制品進(jìn)一步包含同滲濃度劑（osmolarity agent),如氯化鋼。在一個(gè)實(shí)施例中，所述同滲濃度劑W從約0. 1%至0. 5% (w/v)存在。在 一個(gè)實(shí)施例中，所述同滲濃度劑W約0. 4%存在。
[0025] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述棚酸W約0. 5至1. 0% (w/v)存在于所述眼用配制品中。 在一個(gè)實(shí)施例中，所述棚酸W約0.8% (w/v)存在于所述眼用配制品中。
[0026] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述配制品進(jìn)一步包含約0. 005至約0. 05% (w/v)的防腐劑。 在一個(gè)實(shí)施例中，所述防腐劑是W約0.005至約0.02% (w/v)存在于所述眼用配制品中的 苯扎氯錠。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述苯扎氯錠W約0.01% (w/v)存在。
[0027] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述配制品進(jìn)一步包含第二眼內(nèi)壓（IOP)降低劑。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述第二IOP降低劑選自包括W下各項(xiàng)的組：前列腺素類(lèi)似物、 0 -阻斷劑、碳酸酢酶抑制劑、rho激酶抑制劑、a2腎上腺素激動(dòng)劑、縮瞳劑、神經(jīng)保護(hù)劑、 腺巧As括抗劑、腺巧A1或A2A激動(dòng)劑、離子通道調(diào)節(jié)劑及其組合。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述第二IOP降低劑是前列腺素類(lèi)似物。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述第二IOP降低劑是拉坦前列素。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述拉坦前列素W約1至200yg/ml存在。
[0032] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述拉坦前列素W約50yg/ml存在。
[0033] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述緩沖劑是藥學(xué)上可接受的憐酸鹽緩沖劑。在一個(gè)實(shí)施例 中，所述憐酸鹽緩沖劑W約IOmM存在。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述憐酸鹽緩沖劑是W約0. 1 至約0. 2 % (w/v)存在的憐酸二氨鋼。
[0034] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述眼用配制品進(jìn)一步包括助懸劑，所述助懸劑選自簇甲基 纖維素鋼（化CMC)、徑乙基纖維素、徑丙甲纖維素、聚乙締醇、聚維酬、卡波姆、透明質(zhì)酸及其 鹽、硫酸軟骨素及其鹽、天然膠質(zhì)、W及其他藥學(xué)上可接受的聚合物。在一個(gè)實(shí)施例中，所述 助懸劑是簇甲基纖維素鋼（化CMC)。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述簇甲基纖維素鋼（化CMC)W約 0. 07%w/v存在。
[0035] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述配制品的抑是約6. 5 + 0. 1。
[0036] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述配制品進(jìn)一步包含依地酸二鋼。在一個(gè)實(shí)施例中，所述依 地酸二鋼W約0.01至約0. 1% (w/v)存在。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述依地酸二鋼W約0.015 至約0. 06% (w/v)存在。
[0037] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述配制品不包含甘氨酸。
[0038] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述眼用配制品包含
[0039] 成分 ％,w/v 化合物A，微粉化的 0.4-5.0 助懸劑 0,5-1.5 翊酸 0.05-2.0 巧腐劑 化005-化05 表面活性劑 0.01-0.! 禱酸鹽緩沖劑 0.05-0.5 NaClTBD(適堂至 270-330mOsm) NaOH/HCl(pH調(diào)節(jié)）pH6.0-7.0 ±化1 純化水 適堂100.00。
[0040] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述眼用配制品包含：
[0041] 成分 %,W/V 化合物A，微粉化的 0.5-3.0 CMC納，低挺度 化7 瑚酸 0.8 苯扎氣按 0.005-0.02 聚山梨釀80 化05 鱗醜鹽緩沖劑 化12 依地酸二俯 0.0] 5-0,與 NaCl 0.4 NaOH/HCl(pH調(diào)節(jié)）pH6.5 ± 化 1 純化水 適量100.00。
[0042] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述眼用配制品包含：
[0043] 成分 ％，Wv 化合物A，微粉化的 0.5-3.0 CMC鋼，低扭度 0.70 項(xiàng)月酸 0.8 苯扎氯倭 0.0 i 聚山梨醋80 ().(巧 禱酸鹽緩沖劑 0.12 依地酸二納 0.015
[0044] NaOH/HClCpH調(diào)節(jié)）pH6.5 ± 化 1 純化水 適譽(yù)]0(100。
[0045] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述眼用配制品包含：
[0046] 成分 ％，w/\' 化合物A,微粉化的 0.5-3.0 CMC納，低招度 0.70 娜酸 0.8 苯化氯倭 化005 聚山梨範(fàn)80 0.05 鴻醜鹽緩沖劑 化12 依地酸二納 0.03 NaCl 0.4 NaOH/HC! (pH調(diào)節(jié)） pH6.5 ± 化 1 純化水 適亞100.00。
[0047] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述眼用配制品包含：
[0048] 成分 ％, w/v 化合物A，微粉化的 化5-3.0 CMC納，低接度 0.70 瑚酸 化8 苯扎氯鎮(zhèn) 0.01 聚山梨釀80 化05 鱗酸鹽緩沖劑 化12 依地酸二銷(xiāo) 0.03 NaCl 0.4 NaOHZHCI腳調(diào)節(jié)） pH6.5 ±0.1 純化水 適量100.00。
[0049] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述眼用配制品包含：
[0050] 成分 %, w/v 化合物A，微粉化的 0.5-3.0 CMC納，低招度 0.70 棚酸 0.8 苯化氯按 化Ol5 聚山梨醋80 0.05 蹲酸鹽緩沖劑 化！2 依地酸二納 0.03 NaCl 0.4 NaOH/HCi(pH調(diào)節(jié)） pH6.5 ±0.1
[0051] 純化水 速豐！00.00。
[0052] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述眼用配制品包含：
[0053] 成分 ％,w/v 化合物A,微粉化的 0.5-3.0 CMC納，低接度 0.70 考掛敗 0.8 苯化氯鎮(zhèn) 0.01 聚山柴醋80 0.05 礎(chǔ)酸鹽緩沖劑 0.12 依地酸二納 0.06 NaCl 0.4 NaOH/HO(pH溺節(jié))pH6.5 ± 化！ 純化水 適晉K)0.0(K
[0054] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述配制品進(jìn)一步包含第二眼用藥劑。所述第二眼用藥劑選自 包括W下各項(xiàng)的組：e-阻斷劑、前列腺素類(lèi)似物、前列腺酷胺、碳酸酢酶抑制劑、rho激酶 抑制劑、a2腎上腺素激動(dòng)劑、縮瞳劑、神經(jīng)保護(hù)劑、腺巧A1激動(dòng)劑、腺巧A3括抗劑、腺巧A2A 激動(dòng)劑及其組合。
[00巧]在一個(gè)實(shí)施例中，所述第二藥劑是前列腺素類(lèi)似物，選自拉坦前列素、曲伏前列 素、烏諾前列酬化及比馬前列素。
[0056] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述前列腺素類(lèi)似物是拉坦前列素。
[0057] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括W下步驟：向有需 要的受試者的患眼施用有效量的如上定義的眼用配制品。
[0058] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述患眼的IOP被降低至少10%。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述患眼 的IOP被降低至少10% -20%。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述患眼的IOP被降低20%或更多。 在一個(gè)實(shí)施例中，所述患眼的IOP被降低至少10%持續(xù)超過(guò)3小時(shí)，在另一個(gè)實(shí)施例中，所 述患眼的IOP被降低至少10% -20%持續(xù)超過(guò)3小時(shí)，在另一個(gè)實(shí)施例中，所述患眼的IOP 被降低20%或更多持續(xù)超過(guò)3小時(shí)，并且在另一個(gè)實(shí)施例中，所述患眼的IOP被降低至少 10%持續(xù)至少6小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述患眼的IOP被降低至少20%，持續(xù)至少12小 時(shí)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述患眼的IOP被降低至少20%，持續(xù)約12至約24小時(shí)。
[0059] 在一個(gè)實(shí)施例中，W約30至約50yL的滴向所述受試者的患眼給予所述眼用配制 品。
[0060] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述眼用配制品W每天一次或兩次、每次1至2滴給予。
[0061] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述受試者具有正常眼壓性青光眼、0HT、或P0AG。
[0062] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的方法，所述方法包括 W下步驟：向有需要的受試者的患眼施用有效量的如上定義的眼用配制品。
[0063] 在一個(gè)實(shí)施例中，W約30yL至約50yL的滴向所述受試者的患眼給予所述眼用 配制品。
[0064] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述眼用配制品W每天一次或兩次、每次I至2滴給予。在另 一個(gè)方面中，本發(fā)明提供預(yù)防視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的方法，所述方法包括W下步驟：向受 試者的眼睛施用有效量的如上定義的眼用配制品。
[0065] 在一個(gè)實(shí)施例中，W約30yL至約50yL的滴向所述受試者的患眼給予所述眼用 配制品。
[0066] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述眼用配制品W每天一次或兩次、每次1至2滴給予。
[0067] 在一個(gè)相關(guān)實(shí)施例