液添加至所述容器中。當(dāng)所述溶液處于 或低于25°C時，在檢查和記錄抑之前，添加40血的IN化0H，并且攬拌5分鐘。將WFI添 加至所述容器中，W獲得4000±50g的最終定容重量并且混合至少15分鐘。關(guān)閉所述10 升配制品容器上的加熱器（在固化期之后）并且循環(huán)冷卻水。攬拌W約60化pm繼續(xù)。將 1900g的第2部分配制品無菌地緩慢添加通過潤濕且凈化的無菌過濾器W獲得7600g的最 終定容配制品重量（參見圖1)。將所得溶液W2000±50rpm攬拌20分鐘。在不斷的攬拌 下，將5. 0-5. 6g(目標5. 3g)的所述懸浮液配制品填充到10血的丫滅菌的Rexam滴眼器 瓶中。用配套的滴管尖端和蓋子將瓶子密封。
[0212] 對本發(fā)明及其實施例進行了詳細說明。然而，本發(fā)明的范圍并非旨在限于在本說 明書中所描述的任何工藝、制造、物質(zhì)組合物、化合物、手段、方法、和/或步驟的具體實施 例?？蒞對所披露的物質(zhì)進行不同的修改、替代、W及變化，無須偏離本發(fā)明的精神和/或 主要特征。因此，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將容易地從本披露了解，根據(jù)本發(fā)明的運類有關(guān)的實 施例可W使用之后的修改、取代、和/或變化，所述修改、取代、和/或變化與在此描述的實 施例執(zhí)行實質(zhì)上相同的功能或獲得實質(zhì)上相同的結(jié)論。因此，所附權(quán)利要求書旨在將對在 此所披露的工藝、制造、物質(zhì)組合物、化合物、手段、方法、和/或步驟進行的修改、替代、W 及變化涵蓋在其范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 眼用配制品，所述眼用配制品包含： (a) 從0. 1至5. O% (w/v)的微粉化的化合物A的水性懸浮液， (b) 表面活性劑， (c) 從約0· 05至約2. 0% (w/v)的硼酉愛，以及 (d) 維持從約6. 0至約7. 0的pH的緩沖劑。2. 如權(quán)利要求1所述的配制品，其中所述化合物A的懸浮液包含小于約25微米的精細 顆粒。3. 如權(quán)利要求2所述的配制品，其中所述精細顆粒小于約10微米。4. 如權(quán)利要求2所述的配制品，其中所述精細顆粒為約3至約7微米。5. 如權(quán)利要求1所述的配制品，其中化合物A以約0. 5至約5. 0% (w/v)存在于所述 眼用配制品中。6. 如權(quán)利要求5所述的配制品，其中化合物A以約I. 0至約4. 0% (w/v)存在于所述 眼用配制品中。7. 如權(quán)利要求5所述的配制品，其中化合物A以約2. 0至約3. 5% (w/v)存在于所述 眼用配制品中。8. 如權(quán)利要求1所述的配制品，其中化合物A以約3. 0% (w/v)存在于所述眼用配制 品中。9. 如權(quán)利要求1所述的配制品，其中所述表面活性劑選自聚山梨酯80、聚山梨酯60、 聚山梨酯40、聚山梨酯20、硬脂酸-40-聚烴氧基酯、泊洛沙姆、泰洛沙泊、以及POE 35蓖麻 油。10. 如權(quán)利要求1所述的配制品，其中所述表面活性劑以約0. 01至約0. 5%，w/v存在 于所述眼用配制品中。11. 如權(quán)利要求10所述的配制品，其中所述表面活性劑以從約〇. 01至約〇. 1% (W/V) 存在。12. 如權(quán)利要求1所述的配制品，其中所述表面活性劑以從約0. 01至約0. 005% (w/v) 存在。13. 如權(quán)利要求1所述的配制品，其中所述表面活性劑是聚山梨酯80。14. 如權(quán)利要求1所述的配制品，其中所述硼酸以約0. 5至約I. 0% (w/v)存在。15. 如權(quán)利要求1所述的配制品，其中所述硼酸以約0. 8% (w/v)存在。16. 如權(quán)利要求1所述的配制品，其中所述配制品進一步包含約0. 005至約0. 05% (w/ v)的防腐劑。17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的配制品，其中所述防腐劑是苯扎氯銨。18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的配制品，其中所述苯扎氯銨以約0. 005至約0. 02% (w/v) 存在于所述眼用配制品中。19. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的配制品，其中所述苯扎氯銨以約0. 01% (w/v)存在于所述 眼用配制品中。20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的配制品，其中所述緩沖劑是藥學(xué)上可接受的磷酸鹽緩沖劑。21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的配制品，其中所述磷酸鹽緩沖劑以約IOmM存在。22. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的配制品，其中所述磷酸鹽緩沖劑是以約0. 1至0. 12 %存在 的磷酸二氫鈉。23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的配制品，所述配制品進一步包含助懸劑，所述助懸劑選自羧 甲基纖維素鈉（NaCMC)、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、卡波姆、透明質(zhì)酸 及其鹽、硫酸軟骨素及其鹽、天然膠質(zhì)、以及其他藥學(xué)上可接受的聚合物。24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的配制品，其中所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉（NaCMC)或 羥丙甲纖維素。25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的配制品，其中所述pH是約6. 5±0. 1。26. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的配制品，所述配制品進一步包含依地酸二鈉。27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的配制品，其中所述依地酸二鈉以0. 01至0. 08% (w/v)存 在。28. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的配制品，其中所述依地酸二鈉以約0. 03% w/v存在。29. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的配制品，所述配制品包含： 成分 %, 'v/v 化合物A，微粉化的 0.4-5.0 助懸劑 0.5-1.5 硼酸 0.05-2.0 防腐劑 0.01-0.05 表面活性劑 0.01-.0.1 磷酸鹽緩沖劑 0,05-0.5 NaCl TBD (適量至 270-330 mOsm) NaOH/HCl (pH 調(diào)節(jié)） pH 6.0 - 7,0 ± 0.1。30. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的配制品，所述配制品包含： 成分 %, w/v 化合物A，微粉化的 0.5-3.0 CMC鈉，低粘度 0.7 硼酸 0.8. 苯扎氯銨 0.005.·0.]5 聚山梨酯80 0.05 嶙酸鹽緩沖劑 0.12 依地酸二鈉 0.015-0.06 NaCl 0.4 NaO H/HCI (pH 調(diào)節(jié)） pH 6.5 土 0.1 純化水 適量100.00。31. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的配制品，所述配制品包含： 成分 ％，w/v 化合物A，微粉化的 0.5-3.0 CMC鈉，低粘度 0.70 硼酸 0.8 苯扎氯鋌 0.01 聚山梨酯80 0.05 磷酸鹽緩沖劑 0.12 依地酸二鈉 0.015 NaOH/HCl (pH 調(diào)節(jié)） pH 6.5 ±0.1 純化水 適童100.00。32. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的配制品，所述配制品包含： 成分 %, w/v 化合物A，微粉化的 0.5-3.0 CMC納，低粘度 0.70 硼酸 0:.S 苯扎氯銨 0,005 聚山梨酯80 0.05 磷酸鹽緩沖劑 0.12 依地酸二鈉 0.03 NaCl 0>4 NaOH/HCl (pH 調(diào)節(jié)） pH 6.5 士 0· i 純化水 適量100,00。33. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的配制品，所述配制品包含： 成分 w/y 化合物A，微粉化的 QJ-3.0 CMC鈉，低粘度 0.7Θ 硼酸 0,8 苯扎氯按 0.0 J 聚山梨酯80 0.05 嶙酸鹽緩沖劑 0.12 依地酸二納. 0.03 NaCl 0.4 NaOH/HCl (pH 調(diào)節(jié)） pH 6.5 士 0.1 純化水 適量100.00。34. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的配制品，所述配制品包含： 成分 %, w/v 化合物A，微粉化的 0.5-3.0 CMC鈉，低粘度 0.70 硼酸 0.8 苯扎氯銨 0.015 聚山梨酯80 0.05 磷酸鹽緩沖劑 0.12 依地酸二納 NaCl 0.4 NaOH/ftCl (pH 調(diào)節(jié)) pH 6'5 土 ()· 1 純化水 適量100.00。35. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的配制品，所述配制品包含： 成分 %, w/v 化合物A，微粉化的 0.5-3.0 CMC鈉，低粘度 0.70 硼酸 0.8 苯扎氯銨 0.01 聚山梨酯80 0.05 磷酸鹽緩沖劑 0.12 依地酸二鈉 0.06: NaCl 0.4 NaOH/HCl (pH 調(diào)節(jié)） pH 6.5 ± 0.1 純化水 適量100.00。36. 如權(quán)利要求1所述的配制品，所述配制品進一步包含第二治療性眼用藥劑。37. 如權(quán)利要求35所述的配制品，其中所述第二眼用藥劑選自包括以下各項的組：前 列腺素類似物、β -阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑、rho激酶抑制劑、α 2腎上腺素激動劑、縮瞳劑、 神經(jīng)保護劑、腺苷A3拮抗劑、腺苷A 2Α激動劑、離子通道調(diào)節(jié)劑及其組合。38. 如權(quán)利要求36所述的配制品，其中所述第二眼用藥劑是前列腺素類似物。39. 如權(quán)利要求38所述的配制品，其中所述前列腺素類似物是拉坦前列素。40. 如權(quán)利要求39所述的配制品，其中所述拉坦前列素以約1至200 μ g/ml存在。41. 如權(quán)利要求40所述的配制品，其中所述拉坦前列素以約50 μ g/ml存在。42. 降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括以下步驟：向受試者的患眼局部施用有效量的 根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用配制品。43. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中以約30至約50 μ 1的滴向所述受試者的患眼給 予所述眼用配制品。44. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述眼用配制品以每天一次或兩次、每次約1至 約2滴給予。45. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述受試者具有正常眼壓性青光眼、0ΗΤ、或 POAG046. 治療視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損傷的方法，所述方法包括以下步驟：向受試者的患眼施 用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用配制品。47. 如權(quán)利要求46所述的方法，其中以約30至約50 μ 1的滴向所述受試者的患眼給予 所述眼用配制品。48. 如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述眼用配制品以每天一次或兩次、每次1至2滴 給予。49. 預(yù)防視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損傷的方法，所述方法包括以下步驟：向受試者的眼睛施 用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用配制品。50. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中以約30至約50 μ 1的滴向所述受試者的患眼給予 所述眼用配制品。51. 如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述眼用配制品以每天一次或兩次、每次1至2滴 給予。52. 如權(quán)利要求42所述的方法，所述方法進一步包括給予第二眼用藥劑。53. 如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述第二眼用藥劑選自包括以下各項的組：前列 腺素類似物、β -阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑、rho激酶抑制劑、α 2激動劑、縮瞳劑、神經(jīng)保護 劑、^拮抗劑、A 2Α激動劑、離子通道調(diào)節(jié)劑及其組合。54. 如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述第二眼用藥劑是前列腺素類似物。55. 如權(quán)利要求54所述的方法，其中所述前列腺素類似物是拉坦前列素。56. 試劑盒或包裝的配制品，包含如權(quán)利要求1所述的可局部施用的眼用配制品。57. 用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用配制品的方法，所述方法包括以下步驟： (a) 將化合物A微粉化至小于約50微米的粒度； (b) 將所述化合物A的顆粒懸浮于具有表面活化劑和緩沖劑的水性懸浮液中； (c) 在約40攝氏度下，將來自步驟（b)的產(chǎn)物固化，持續(xù)約24小時至約96小時；以及 (e)添加從約0· 05至約2. 0% (w/v)的硼酸。58. 如權(quán)利要求57所述的方法，其中在小于所述眼用配制品的最終體積的約20%的體 積下進行步驟（a)-(c)。59. 如權(quán)利要求57所述的方法，所述方法進一步包括將步驟（c)的所述固化產(chǎn)物過濾 為濃縮漿液。60. 如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述研磨過的化合物A通過最大值達到40千戈瑞 (kGy)的γ輻射進行滅菌。61. 如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述固化步驟在約40攝氏度下發(fā)生，持續(xù)約48至 約96小時。62. 如權(quán)利要求57所述的方法，所述方法進一步包括將所述水性懸浮液的pH調(diào)節(jié)至約 6. 0至約7. 0或在另一個實施方案中調(diào)節(jié)至約6. 5±0. 1的pH。63. 如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述方法是在無菌條件下進行的。64. 如權(quán)利要求57所述的方法，所述方法進一步包括添加第二眼用藥劑。65. 如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述第二眼用藥劑選自包括以下各項的組：前列 腺素類似物、β -阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑、rho激酶抑制劑、α 2激動劑、縮瞳劑、神經(jīng)保護 劑、^拮抗劑、A 2A激動劑、離子通道調(diào)節(jié)劑及其組合。66. 如權(quán)利要求65所述的方法，其中所述第二眼用藥劑是前列腺素類似物。67. 如權(quán)利要求66所述的方法，其中所述前列腺素類似物是拉坦前列素。
【專利摘要】本發(fā)明涉及眼用配制品及其制造方法，所述眼用配制品包含處于水性懸浮液中的化合物A的精細顆粒。更確切地說，本發(fā)明涉及局部施用的眼用水性懸浮液，所述眼用水性懸浮液可通過將化合物A的精細顆粒懸浮于含有表面活性劑和硼酸的水性媒介物中而獲得。本發(fā)明還提供用于制備所述眼用配制品的方法及其使用方法。
【IPC分類】C07H19/167, A61K31/7076
【公開號】CN105188714
【申請?zhí)枴緾N201480015339
【發(fā)明人】威廉·K·麥克維卡, 哈倫·塔克魯里
【申請人】伊諾泰克制藥公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2014年3月14日
【公告號】CA2903114A1, EP2968389A1, US20140271876, WO2014152723A1