中，如W上所定義的方法進(jìn)一步包括在之前、同時(shí)或依序施用 第二眼用藥劑。在一個(gè)實(shí)施例中，所述第二眼用藥劑選自包括W下各項(xiàng)的組：e-阻斷劑、 前列腺素類(lèi)似物、前列腺酷胺、碳酸酢酶抑制劑、rho激酶抑制劑、a2腎上腺素激動(dòng)劑、縮瞳 劑、神經(jīng)保護(hù)劑、腺巧Al激動(dòng)劑、腺巧A3括抗劑、腺巧A2A激動(dòng)劑及其組合。
[0068] 在某些實(shí)施例中，所述第二藥劑是前列腺素類(lèi)似物，選自拉坦前列素、曲伏前列 素、烏諾前列酬W及比馬前列素。在一個(gè)實(shí)施例中，所述前列腺素類(lèi)似物是拉坦前列素。
[0069] 在另一個(gè)方面中，提供用于制備適用于制備如上所述的眼用配制品的組合物的方 法，所述方法包括：
[0070] (a)將化合物A微粉化至小于約50微米的粒度；
[0071] 化）將化合物A的顆粒懸浮于抑為約6. 0至約7. 0的具有表面活化劑和緩沖劑的 水性懸浮液中；
[007引 （C)在約40攝氏度下，將步驟化）的產(chǎn)物固化，持續(xù)約24至約96小時(shí)；并且
[0073] (d)添加從約0. 05至約2. 0% (w/v)的棚酸溶液，W提供適用于制備如上所述的 眼用配制品的組合物。
[0074] 在一個(gè)實(shí)施例中，在小于所述眼用配制品最終體積的體積下實(shí)施步驟（a)至（C)。 在一個(gè)實(shí)施例中，在小于所述配制品最終體積的約20 %的體積下（并且在約5X最終賦形劑 濃度下）實(shí)施步驟（a)至（C)。在一個(gè)實(shí)施例中，在為所述配制品最終體積的約50%至約 85 %的體積下（并且相應(yīng)地在約2X至1. 176X最終賦形劑濃度下）實(shí)施步驟（a)至（C)。 在一個(gè)實(shí)施例中，在為所述配制品最終體積的約75 %的體積下（并且在約1. 3X最終賦形劑 濃度下）實(shí)施步驟（a)至（C)。
[00巧]在一個(gè)實(shí)施例中，在步驟（d)之前，所述方法進(jìn)一步包括將步驟（C)的固化產(chǎn)物過(guò) 濾為濃縮的漿液。例如，在添加棚酸溶液的步驟（d)之前，可W在步驟（C)中使用0.22微 米的過(guò)濾器，W減少所述固化溶液的體積，而不損失絕大部分的懸浮顆粒。在步驟（C)結(jié)束 時(shí)，體積的任何減少將減小在固化過(guò)程中形成的溶解在懸浮溶液中的雜質(zhì)的量，并且因此 提高最終配制品的純度。
[0076] 在一個(gè)實(shí)施例中，所得組合物是無(wú)菌的。在另一個(gè)實(shí)施例中，所得組合物通過(guò)最大 值達(dá)到40千戈瑞（kGy)的丫福射或通過(guò)高壓滅菌進(jìn)行滅菌。
[0077] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述方法在無(wú)菌條件下進(jìn)行。
[0078] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所得組合物是稀釋的并且調(diào)節(jié)抑W產(chǎn)生如上所述的眼用配 制品。
[0079] 在一個(gè)實(shí)施例中，固化步驟在約40攝氏度下發(fā)生，持續(xù)約48至約96小時(shí)。
[0080] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述方法包括將所述水性懸浮液的抑調(diào)節(jié)至約6. 5 + 0. 1的 pH的另外步驟。
[0081]在一個(gè)實(shí)施例中，將化合物A在懸浮液中的最終濃度調(diào)節(jié)至約I至約50mg/ml，或 在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物A在懸浮液中的最終濃度為約3至約30mg/ml。例如，在一個(gè)實(shí) 施例中，所述配制品包含約0. 1至約3. 0 % (w/v)的化合物A。在一個(gè)實(shí)施例中，所述配制品 包含約0. 5至約1. 5 % (w/v)的化合物A。在一個(gè)實(shí)施例中，所述配制品包含約3. 0% (w/ V)的化合物A。
[0082] 在另一個(gè)實(shí)施例中，制備所述眼用配制品的方法包括添加第二眼用藥劑。在一個(gè) 實(shí)施例中，所述第二眼用藥劑選自包括W下各項(xiàng)的組：e-阻斷劑、前列腺素類(lèi)似物、前列 腺酷胺、碳酸酢酶抑制劑、rho激酶抑制劑、a2腎上腺素激動(dòng)劑、縮瞳劑、神經(jīng)保護(hù)劑、腺巧 Al激動(dòng)劑、腺巧A3括抗劑、腺巧A2A激動(dòng)劑及其組合。
[0083] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述第二藥劑是前列腺素類(lèi)似物，選自拉坦前列素、曲伏前列 素、烏諾前列酬化及比馬前列素。
[0084] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述前列腺素類(lèi)似物是拉坦前列素。
[0085] 在一個(gè)相關(guān)方面中，提供包裝的可局部施用的眼用配制品，所述眼用配制品包含 化合物A的精細(xì)顆粒的水性懸浮液。在一個(gè)實(shí)施例中，所述包裝的眼用配制品在5攝氏度 下至少2年并且在25攝氏度下至少6個(gè)月是穩(wěn)定的。在一個(gè)實(shí)施例中，所述包裝的眼用配 制品在5攝氏度下約12至18個(gè)月，并且在25攝氏度下約3至6個(gè)月是穩(wěn)定的。在一個(gè)實(shí) 施例中，所述包裝的眼用配制品在5攝氏度下至少12個(gè)月并且在25攝氏度下3個(gè)月是穩(wěn) 定的。
[0086] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述包裝的配制品進(jìn)一步包含第二眼用藥劑。在一個(gè)實(shí)施例中， 所述包裝的配制品進(jìn)一步包含拉坦前列素。
[0087]W上簡(jiǎn)要概述寬泛地描述了本發(fā)明的某些實(shí)施例的特征W及技術(shù)優(yōu)點(diǎn)。另外的技 術(shù)優(yōu)點(diǎn)將在隨后的發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明中描述。在結(jié)合任何附圖和實(shí)例考慮時(shí)，從發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明 將更好地理解被認(rèn)為是本發(fā)明的特征的新穎特征。然而，在此提供的附圖和實(shí)例旨在幫助 說(shuō)明本發(fā)明或輔助加強(qiáng)對(duì)本發(fā)明的理解，而不是旨在限定本發(fā)明的范圍。
[008引詳細(xì)說(shuō)明
[0089] 除非另外定義，否則在此使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)均具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的 普通技術(shù)人員通常所理解相同的含義。
[0090] 帝義:
[0091] 術(shù)語(yǔ)"約"或"大致"通常表示在給定值或范圍的20%之內(nèi)、更優(yōu)選在10%之內(nèi)、并 且最優(yōu)選還在5%之內(nèi)?？商娲?，特別是在生物系統(tǒng)中，術(shù)語(yǔ)"約"表示大約在對(duì)數(shù)（即， 數(shù)量級(jí)）之內(nèi)（優(yōu)選在給定值的兩個(gè)因數(shù)之內(nèi)）。
[0092] 除非在此另有說(shuō)明或與上下文明顯相矛盾，否則在描述本發(fā)明的上下文中（尤其 在所附權(quán)利要求書(shū)的上下文中）使用術(shù)語(yǔ)"一種/ 一個(gè)（a/an)"和"所述（the) "W及類(lèi)似 指稱(chēng)應(yīng)理解為包括單數(shù)和復(fù)數(shù)。除非另外指出，否則術(shù)語(yǔ)"包含"、"具有"、"包括"、W及"含 有"應(yīng)理解為開(kāi)放性術(shù)語(yǔ)（即，意指"包括但不限于"）。除非在此另有說(shuō)明，否則在此各值 的范圍的敘述僅意欲用作單獨(dú)指代屬于所述范圍內(nèi)的各獨(dú)立值的速記方法，并且各獨(dú)立值 如同其在此單獨(dú)敘述一般結(jié)合到本說(shuō)明書(shū)中。
[0093] 術(shù)語(yǔ)"表面活性劑"是指降低液體表面張力、或降低兩種液體或液體與固體之間界 面張力的可溶性化合物，表面張力是指作用在液體表面上的力，所述力往往會(huì)將所述表面 的面積最小化并且促進(jìn)固體在液體中的分散。
[0094] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"局部施用"意思是通過(guò)液體、凝膠或軟膏施用到受試者的外 部角膜表面上。
[0095] 術(shù)語(yǔ)"受試者"意指人受試者或動(dòng)物受試者（例如，狗、貓、奶牛、馬、豬、綿羊、山 羊、兔、豚鼠、小鼠W及大鼠）。
[0096] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"有效量"是指對(duì)于W下項(xiàng)中的至少一個(gè)有效的眼用配制品的 量：在受試者中（i)治療或預(yù)防IOP升高；（ii)降低IOP; (iii)治療或預(yù)防視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié) 細(xì)胞損傷；W及（iv)減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷。
[0097] 術(shù)語(yǔ)"治療"在此用于意指減輕、減少或緩解受試者的疾病的至少一個(gè)癥狀。例如， 術(shù)語(yǔ)"治療"可意指減少或緩解眼內(nèi)壓升高和/或減少或預(yù)防視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的進(jìn)一步 損傷或損失。例如，治療可W減少失調(diào)的一個(gè)或數(shù)個(gè)癥狀或完全根除失調(diào)。
[009引術(shù)語(yǔ)"保護(hù)"或"預(yù)防"在此可互換地使用W延緩發(fā)病（即，疾病臨床表現(xiàn)前的時(shí) 期）和/或減少受試者疾病發(fā)展或惡化的可能性（例如，處于發(fā)展疾病的風(fēng)險(xiǎn)的受試者）。 例如，本發(fā)明的配制品可用于預(yù)防眼內(nèi)壓升高，和/或可用作神經(jīng)保護(hù)組合物，W預(yù)防視網(wǎng) 膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷和/或視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損失。
[0099] 在本發(fā)明中可W使用的"精細(xì)顆粒"的粒度優(yōu)選地是不大于約50微米，運(yùn)是局部 配制品中眼部可耐受的約最大粒度。所述粒度可為約1至約50微米，例如，小于50微米、小 于40微米、小于30微米、小于約25微米、小于20微米、或小于10微米，但是應(yīng)理解的是， 小于1微米的粒度也是可W接受的。將所述粒度定義為而。值，是指對(duì)應(yīng)于90%的篩下物 累計(jì)分布的粒度。在本發(fā)明中，化合物A的顆粒的而。小于約25微米。申請(qǐng)人采用了基于 USP<429〉"粒度的光線(xiàn)衍射測(cè)量（Xi曲tDiffractionMeasurementofParticleSize)" 的粒度測(cè)量方法-可在WWW.ph曰rm曰ceutic曰!online,com/doc.mvc/utilizin邑-USP-429-md ash-light-diffraction-meaOOOl獲得。
[0100] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"滴"是指一定量的眼部可接受的流體，類(lèi)似于液滴。在一個(gè) 實(shí)施例中，一滴是指液體的體積相當(dāng)于約5y1至約200y1，例如，約30y1至約80y1，例 如，約30 至約50^1，例如，約35^1。
[0101] 可W用任何標(biāo)準(zhǔn)微粉化技術(shù)來(lái)實(shí)施用于制備化合物A的精細(xì)顆粒的方法，所述微 粉化技術(shù)包括分解方法，如使用球磨機(jī)、珠磨機(jī)、噴射式磨機(jī)W及鍵磨機(jī)的那些；噴霧干噪； W及構(gòu)筑方法化uilt-upprocesses),如結(jié)晶（例如，超臨界溶液的快速膨脹，RESS);SAS 法（超臨界抗溶劑）和PGSS法（氣體飽和溶液微粒形成）。
[0102] 本發(fā)明的表面活性劑用作潤(rùn)濕劑或分散劑，W將微粉化的腺巧Al受體激動(dòng)劑的顆 粒在水性懸浮液配制品中分散和解聚，運(yùn)通過(guò)將所述顆粒的表面潤(rùn)濕W調(diào)節(jié)它們與水溶液 的相容性來(lái)實(shí)現(xiàn)。所述表面活性劑選自主要是非離子性表面活性劑的組，并且包括但不限 于聚山梨醋80、聚山梨醋60、聚山梨醋40、聚山梨醋20、硬脂酸-40-聚控氧基醋、泊洛沙 姆、泰洛沙泊W及POE35藍(lán)麻油。應(yīng)理解的是，任何類(lèi)似的藥學(xué)上可接受的的表面活性劑 可W是有用的，其水平是當(dāng)作為局部液滴施用到眼睛上時(shí)不會(huì)引起刺激或不適。
[0103] 本發(fā)明的防腐劑用于在存儲(chǔ)時(shí)保存所述眼用配制品，并且對(duì)于多劑量的眼用配制 品是需要的。適合的防腐劑包括季錠鹽，如氯化節(jié)燒錠、西曲漠錠、=氯叔下醇、山梨酸、棚 酸、依地酸二鋼W及任何已知的當(dāng)用于局部眼用產(chǎn)品時(shí)是安全并且有效的其他防腐劑。運(yùn) 種抗微生物的療效可W通過(guò)加入馨合劑例如乙二胺四乙酸二鋼而增強(qiáng)，尤其是用季錠鹽 時(shí)。
[0104] 助懸劑用來(lái)增加粘度并且降低微粉化的顆粒在懸浮液中沉降的速率，從而允許最 終使用者均勻地配料。助懸劑幫助確保了制造W及裝填過(guò)程中的均勻性。助懸劑主要是 合成、半合成、或天然聚合物，并且包括但不限于：可溶的纖維素衍生物，如簇甲基纖維素鋼 (化CMC)、徑乙基纖維素、徑丙甲纖維素化及其他物質(zhì)；聚乙締醇、聚維酬、卡波姆、透明質(zhì)酸 及其鹽、硫酸軟骨素及其鹽、天然膠質(zhì)、W及其他藥學(xué)上可接受的聚合物。值得指出的是，所 述助懸劑還可W提供如W上指出的一些表面活性劑特性。
[0105] 緩沖劑用于維持保質(zhì)期期間的抑在最優(yōu)的范圍內(nèi)，W降低化合物A的懸浮的微粉 化顆粒的溶解度，并且因此維持其化學(xué)穩(wěn)定性。適合的緩沖劑是不會(huì)造成眼睛刺激或不適 的IOmM憐酸鹽緩沖劑。
[0106] 如在2013年3月15日提交的，標(biāo)題為"提供眼部神經(jīng)保護(hù)的方法（AMethodOf Providing0州IarP'Jeuroprotection)"的共同未決的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)中所描述的，化合物A 的配制品已經(jīng)顯示出對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用。因此，所述眼用配制品可用 于治療或預(yù)防眼睛的視網(wǎng)膜神經(jīng)病變和神經(jīng)退行性病癥，包括但不限于：青光眼（例如，假 性剝脫性和色素播散性青光眼，W及閉角型青光眼）、眼部缺血綜合征、視網(wǎng)膜缺血（例如， 視網(wǎng)膜缺氧缺血）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病、創(chuàng)傷（例如，普爾夏氏視網(wǎng)膜?。?、 年齡相關(guān)性黃斑變性、由視網(wǎng)膜脫落造成的視力喪失，W及導(dǎo)致造成液體積累和視網(wǎng)膜水 腫的血-視網(wǎng)膜屏障度RB)滲透性增加的其他病癥。
[0107] 有許多種可W用于測(cè)量視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞功能的方法。例如，可W使用W下技術(shù) 來(lái)測(cè)量對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷：
[010引 （i)視野損失的測(cè)量。視野損失及其進(jìn)展是青光眼的標(biāo)志，包括正常眼壓性青光 目艮，W及高IOP青光眼、視神經(jīng)炎W及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷?？蒞使用各種視野檢查技術(shù) (perimeterytechnique)來(lái)測(cè)量視野損失。視野損失測(cè)量可W非常有用于發(fā)現(xiàn)由RGC損傷 導(dǎo)致的視力的早期變化。
[0109] (ii)視網(wǎng)膜電圖巧RG)或視網(wǎng)膜電描記法測(cè)量提供有關(guān)RGC損傷的信息。當(dāng)眼 睛被某些光源刺激時(shí)，視網(wǎng)膜電描記法測(cè)量由視網(wǎng)膜中的感光細(xì)胞產(chǎn)生的電活動(dòng)。通過(guò) 置于眼睛前表面（例如，角膜）W及接近眼睛的皮膚上的電極來(lái)捕獲測(cè)量結(jié)果，并且產(chǎn)生 被稱(chēng)為視網(wǎng)膜電圖巧RG)的圖形記錄。視網(wǎng)膜電描記法可用于診斷視網(wǎng)膜的若干遺傳性 和獲得性失調(diào)，由病癥對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞造成的損傷，所述病癥例如但不限于：色素性 視網(wǎng)膜炎，由動(dòng)脈硬化或糖尿病引起的視網(wǎng)膜脫落或功能改變。具體地，ERG的明視負(fù)波 反應(yīng)（PhNR)被認(rèn)為用W測(cè)量完整的、有功能的RGC的存在（維斯瓦納坦S (Viswanathan S)、弗萊什曼LJ化rishman LJ)、羅伯森JG(Robson JG)等人，雜猴視網(wǎng)膜電圖的明視負(fù)波 反應(yīng)：由實(shí)驗(yàn)性青光眼造成的減少（The地Otopic negative response of the macaque electrore