tinogram:reduction by experimental glaucoma)，目艮科石開究與視力學（Invest 化hthalmol Vis Sci.)，1999 ;40:1124 - 1136)，并且運種信號已經(jīng)顯示使患者的視野損 失與青光眼視野損失相關(guān)聯(lián)（維斯瓦納坦S、弗萊什曼LJ、羅伯森JG、沃爾特JW(Walter JW)，原發(fā)性開角型青光眼的閃光視網(wǎng)膜電圖的明視負波反應（The photopic negative response of the flash electroretinogram in primary open angle glaucoma)，目艮科石開 究與視力學 2001 :42:514 - 522)，
[0110] (iii)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度（RNFL)測量，通過光學相干斷層層析技術(shù)或偏振 激光掃描儀如W下所報導地進行測量，蔡JCCTsaiJC)、常冊(化ang冊)，0.2%漠莫尼定 和0. 5%嚷嗎洛爾對高眼壓患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度的作用的比較：一項前瞻性的 未米用盲法的石開究（Comparisonoftheeffectsofbrimonidine0.2% 曰ndtimolol 0. 5%onretin曰Inervefiberlayerthicknessinocul曰rhypertensivep曰tients:曰 prospective,unmaskeds1:udy)，眼科藥理學和療法雜志（J0州lF*ha;rmac〇]_The;r. )，2005 ; 21:475 - 82。
[0111] 易于發(fā)展RGC損傷或處于發(fā)展RGC損傷風險或需要眼部神經(jīng)保護的受試者將是采 用本發(fā)明的預防性方法的候選人，他們是具有青光眼（例如，正常眼壓性青光眼、假性剝脫 性和色素播散性青光眼、W及閉角型青光眼）家族史的受試者，具有視野損失家族史的受 試者；具有W下家族史的受試者：眼部缺血綜合征、視網(wǎng)膜缺血（例如，視網(wǎng)膜缺氧缺血）、 視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜動脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、由視網(wǎng)膜脫 落造成的視力喪失、導致造成液體積累和視網(wǎng)膜水腫的血-視網(wǎng)膜屏障度RB)滲透性增加 的病癥；有待進行眼部手術(shù)或已經(jīng)歷過眼部創(chuàng)傷的受試者；W及患有眼部疾病或與視網(wǎng)膜 神經(jīng)節(jié)細胞損傷的發(fā)展相關(guān)聯(lián)的疾病的受試者，所述疾病包括青光眼（例如，正常眼壓性 青光眼、假性剝脫性和色素播散性青光眼、W及閉角型青光眼）、糖尿病、惡性腫瘤、感染、眼 部缺血、眼部炎癥、眼部壓迫、眼內(nèi)壓升高、到視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的血液循環(huán)中斷、眼部缺血 綜合征、視網(wǎng)膜缺血（例如，視網(wǎng)膜缺氧缺血）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜動脈阻塞、糖尿病 性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、由視網(wǎng)膜脫落造成的視力喪失、導致造成液體積累和視 網(wǎng)膜水腫的血-視網(wǎng)膜屏障度RB)滲透性增加的病癥、或其組合。
[0112] 在化合物的名稱與化合物的結(jié)構(gòu)之間存在差異之處，則W所述化學結(jié)構(gòu)優(yōu)先。
[0113] 所述眼用配制品在經(jīng)歷IOP升高或視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損傷或損失的受試者中，W 足W降低IOP和/或減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)損傷或損失的量給予；和/或在處于發(fā)展IOP或視 網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損傷或損失的風險的受試者中，W足W維持正常的IOP水平和/或預防視 網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損失的量給予。
[0114] 因此，對于局部提供，1至2滴的所述配制品將根據(jù)有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生的判定按每 天1至4次遞送到眼睛的表面。
[0115] 還可W將所述眼用配制品與其他的青光眼治療藥劑組合使用，所述治療藥劑例如 但不限于：e-阻斷劑、前列腺素類似物、前列腺酷胺、碳酸酢酶抑制劑、a2腎上腺素激動 劑、縮瞳劑、W及神經(jīng)保護劑、腺巧Al激動劑、腺巧A3括抗劑、腺巧A2A激動劑及其組合。如 在此使用的藥劑的組合"及類似術(shù)語是指兩種類型的藥劑的組合：（1)腺巧受體Al激動劑 (例如，具有化學式I的化合物）和/或腺巧受體Al激動劑的藥理學活性代謝物（例如，環(huán) 戊基腺巧）、鹽類、溶劑化物W及消旋物，W及（2)前列腺素類似物（例如，拉坦前列素）和 /或前列腺素類似物的藥理學活性代謝物、鹽類、溶劑化物W及消旋物。藥理學活性代謝物 包括非活性的但在給藥后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成藥理學活性形式的那些代謝物。
[0116] 給予組合包括給予單一配制品或單位劑型的組合，同時地但分開地給予所述組合 的單獨藥劑，或通過任何適合的途徑相繼給予所述組合的單獨藥劑。組合的單獨藥劑的劑 量可能要求，與組合中的一種藥劑相比，更高頻率地給予另一種藥劑。因此，為了允許適當 給藥，包裝的藥物產(chǎn)品可W包含：包含所述藥劑組合的一種或多種劑型；W及包含所述藥 劑組合之一而非所述組合的另一種藥劑或其他藥劑的一種或多種劑型。
[0117] 在此所述的方法中使用的藥劑組合的最佳劑量可W使用已知方法針對每個個體 經(jīng)驗性地確定，并且將取決于多種因素，包括但不限于：疾病進展的程度；個體的年齡、體 重、一般健康狀況、性別W及飲食；給藥的時間；W及所述個體服用的其他藥物。可W使用 本領(lǐng)域熟知的常規(guī)測試和程序來確定最佳劑量。具有化學式I的化合物的日劑量可W是 10yg至約 2000Ji邑。
[0118] 劑量的頻率可根據(jù)所使用的配制品、W及有待治療或預防的具體病癥W及患者/ 受試者的病史而改變。一般來講，使用足W提供有效治療的最小劑量是優(yōu)選的。通?？蒞 使用適用于針對正在治療或預防的病癥監(jiān)測IOP或視網(wǎng)膜損傷的測定或測試來監(jiān)測患者 的療效，運對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是熟悉的。
[0119] 在此使用W下縮寫，并且所述縮寫具有指定的定義JOP是眼內(nèi)壓；OHT是高眼壓 癥；POAG是原發(fā)性開角型青光眼；并且化CMC是簇甲基纖維素鋼。
[0120] 連例
[0121] 本發(fā)明通過W下實例進行進一步說明，但是不應所述限制于此。
[0122] 實例1-合成化合物A
[0123]W下方案1示出制備化合物A的反應方案。詳細地描述了化合物A的GMP制備。
[0124] 計算用于大致40g化合物A的生產(chǎn)批次的詳細量。所述生產(chǎn)可W按比例擴大。
[01巧]步驟1 :將1升乙醇裝入反應器中并且快速攬拌。將0. 3kg的6-氯代腺巧和 0. 267Kg的環(huán)戊胺添加至反應器中的乙醇中。將所述反應器加熱至回流持續(xù)2小時，然后冷 卻至8°C并且在所述條件下保持12小時。從母液中過濾結(jié)晶物質(zhì)，并且用0. 33L的乙醇洗 涂固體濾餅W產(chǎn)生濕濾餅。將所述濕濾餅干燥，W獲得N6-環(huán)戊基腺巧（0.249Kg)。
[0126] 步驟2 :使用二甲氧基丙烷保護糖單元上的2'和3'徑基。將3. 7升丙酬裝入反 應器中并且快速攬拌。將0. 249Kg的N6-環(huán)戊基腺巧、0. 386Kg二甲氧基丙烷化及0. 148Kg 對甲苯橫酸添加至反應器中的丙酬（3. 7L)中。將所述反應器加熱至40°C，持續(xù)1.5小時。 然后在40°C下通過真空蒸饋將溶劑去除W制備干燥粗料。隨后將3.IL乙酸乙醋添加至所 獲得的干燥粗料中。接著將所述溶液冷卻至6°C，并且通過滴加添加0.5N化OH溶液直到 抑達到8為止。運相當于大約1. 55L的化OH溶液。在相分離完成后，將0. 78L的20%飽 和氯化鋼溶液添加至有機相。再次添加0. 78L的20 %飽和氯化鋼溶液。將兩相攬拌30分 鐘。分離基于乙酸乙醋的有機化用〇.157Kg硫酸鋼干燥，并且用IL乙酸乙醋洗涂。將所 述溶液過濾并且在55°C下真空蒸發(fā)成油狀物。向剩余的油狀物中添加1.化己燒和0.化乙 酸乙醋。將反應混合物加熱至55°C，持續(xù)3小時，然后將所述溶液冷卻至5°C并且在運個溫 度下保持12小時。過濾固體并且用0. 62化乙酸乙醋：己燒（1:4)溶液洗涂所得濾餅。將 固體干燥后，獲得140g的2' ,3'-異亞丙基-N6-環(huán)戊基腺巧。
[0127]步驟3 :用硝酸乙酸酢混合物進行在步驟2中獲得的2'，3'-異亞丙基-N6-環(huán)戊 基腺巧的5'位的硝化。將0. 127升二氯甲燒裝入反應器中并且快速攬拌。添加140g的 2'，3'-異亞丙基-N6-環(huán)戊基腺巧并且將反應溶液冷卻至-20°C。將由0. 12化的65%硝 酸在0. 42化乙酸酢中構(gòu)成的0. 54化溶液W保持所述反應混合物低于-15°C的速率添加，已 發(fā)現(xiàn)-23°C至-18°C的溫度范圍是優(yōu)選的目標范圍。如果溫度升高，則發(fā)現(xiàn)生成雜質(zhì)。酸混 合物的添加需要約0. 5小時。將所述混合物攬拌20分鐘，并且隨后在0. 3化冷飽和碳酸氨 鋼溶液中澤滅。隨后通過向所述水溶液中添加固體碳酸氨鋼將抑校正至7。分離有機相并 且用0.化二氯甲燒萃取水層。將有機相合并并且用0.化飽和氯化鋼溶液洗涂。然后分離 含有2' ,3'-異亞丙基-妒-環(huán)戊基腺巧-5'-硝酸鹽的有機相，W用于W下步驟4。
[0128]步驟4 :由于其不穩(wěn)定性，受保護的2'，3'-異亞丙基-妒-環(huán)戊基腺巧-5'-硝酸 鹽未經(jīng)純化而直接水解。將來自步驟3的溶液在2(TC下真空蒸發(fā)成油狀物。將所述油狀物 冷卻至小于2°C。添加1. 9化S氣乙酸：水（3:1)溶液。將所述反應混合物攬拌0. 5小時 并且允許在攬拌的同時升溫至室溫。之后，制備碳酸氨鋼溶液并且將其冷卻至小于l〇°C。 將所述碳酸氨鋼溶液添加至所述反應混合物中W澤滅所述反應。將乙酸乙醋添加至反應容 器中，調(diào)節(jié)抑并且用硫酸鋼處理和干燥所述有機層。然后用硫酸儀將所得產(chǎn)物溶液干燥數(shù) 次，將材料氣提，W形成粗制化合物A。
[0129] 然后將粗制化合物A從乙醇中再結(jié)晶。將所述粗制化合物A材料溶解在乙醇中， 隨后濃縮至一半體積W結(jié)晶36小時。之后，通過過濾將所得產(chǎn)物分離，W得到化合物A。 Ih-Mffi(DMS0-d6):5l.49 - 1.58(m，4H)，1.66 - 1.72(m，2H)，1.89 - 1.94(m，2H)，4.12- 4. 17 (m, 1H)，4. 28 - 4. 33 (m, 1H)，4. 48 化S, 1H)，4. 65 - 4. 87 (m, 3H)，5. 5 (d,J= 5. IHz, 1H)，5. 63化J = 5. 7Hz, 1H)，5. 91化J = 5. IHz, 1H)，7, 75化J = 7. 5Hz, 1H)，8. 17(bs，1H)，8. 30(S，1H) ;MS (ES+) :m/z 381. 35 (M+1) ;Ci品。啡〇6的分析計算值：C，47. 37 ; H, 5. 30 ;N, 22. 10 ;實驗值：C, 47. 49 ;H, 5. 12, N, 21. 96。
[0130]方案I:
[0131]
陽13引 連例2-配制品制備
[0133] 本發(fā)明提供了眼用配制品，所述配制品包含Al激動劑的精細顆粒的水性懸浮液。 將處于API形式的化合物A進料到速率為每小時50至70g且研磨壓力為90psi的循環(huán)磨 機（loopmill)中。所述研磨過程產(chǎn)生了具有的粒度范圍為3至7微米的精細顆粒，所述 顆粒的平均粒度為約5微米。總體上理解的是，可W將小于50微米的粒度W眼用配制品局 部給予角膜而不會對角膜或眼睛組織產(chǎn)生過多的刺激。一旦化合物A被研磨，所產(chǎn)生的精 細顆粒會通過丫福射過程進行滅菌。所述顆粒W高達40千戈瑞（kGy)進行福射W對所述 化合物A進行滅菌。
[0134] 化合物A的懸浮液批次在室溫和大氣壓下，在加利福尼亞州（California)的理波 公司（NewportResearch)制得，并且所述批次的體積在從IOmL至900mL的范圍內(nèi)，且濃度 為從0. 1 %至3. 0%的化合物A。通過使用定子-轉(zhuǎn)子混合器（高剪切混合器）產(chǎn)生大部分 批次，W提供足夠的剪切，W實現(xiàn)化合物A聚集體的充分潤濕和和分散，從而形成初級微粉 化顆粒的。所使用的具體混合器是17105型全能混合器均質(zhì)器（OMNIMIXERH0M0GENIZER)， 具有用于10血批次的IOmm產(chǎn)生器探頭、W及用于60-900血批次的20mm產(chǎn)生器探頭。一 些10-20血批次通過超聲破碎約20至30分鐘而進行制備，并且發(fā)現(xiàn)足W達到充分分散，正 如通過顯微鏡檢驗所確定。
[0135] 用于制造一批100mL化合物A眼用懸浮液配制品的步驟如下：
[0136] 1.將60-70血純化水在玻璃或不誘鋼燒杯中加熱至約70°C。
[0137] 2.將簇甲基纖維素鋼（NaCMC)緩慢添加至來自步驟1的溫熱的純化水中，并且混 合直到溶解。
[0138] 3.停止加熱水和化CMC的混合物，并且在所述混合物正在冷卻至室溫的同時，伴 隨混合將聚山梨醋80、苯扎氯錠（優(yōu)選在溶液中）、憐酸二氨鋼、依地酸二鋼W及氯化鋼添 加（W任何順序）至所述化CMC混合物。將所述混合物混合直到全部成分溶解。
[0139] 4.將純化水添加至所述混合物中，W使得體積最高至90血。
[0140] 5.用氨氧化鋼（1%-10%溶液）和/或鹽酸（1%-10%溶液）將所得混合物的 pH調(diào)節(jié)至 6. 5 + 0. 1。
[0141] 6.用高剪切混合器（如OMNI混合器）將用W獲得所需濃度的量的微粉化的化合 物A粉末混合約5至20分鐘。在微粉化的化合物A分散后，還可W添加苯扎氯錠。
[0142] 7.添加純化水W補足IOOmL并且將所得