行分析。CML通過MGO與蛋白質的賴氨酸側鏈之間的反應產生。增加的CML值對應于AGE 形成。10%表氯醇交聯(lián)的高分子量聚（乙締胺）對血漿CML形成的抑制效果示于圖4中。 10%表氯醇交聯(lián)的高分子量聚（乙締胺）有效地抑制血漿CML的形成。
[0276] 實施例2-2 :司維拉姆碳酸鹽在尿毒癥大鼠中的效果
[0277] 使SpragueDawley大鼠適應測試設備7天。隨后將大鼠分別安置于代謝籠中并 W食物罐提供曬齒動物餐食。一周后，將1%腺嚷嶺加入到飲食中。然后將腺嚷嶺調整至 0. 4%持續(xù)兩周W誘導腎損傷。下一周，向曬齒動物提供混合司維拉姆碳酸鹽的飲食。
[027引在每周結束時收集血液樣本并使用化ISA測定對肌酸酢和簇甲基賴氨酸（CML)進 行分析。CML通過MGO與蛋白質的賴氨酸側鏈之間的反應產生。增加的CML值對應于AGE 形成。司維拉姆碳酸鹽對血漿CML形成的抑制效果示于圖5中。司維拉姆碳酸鹽對血漿 CML的形成沒有影響。
[0279] 實施例3 :AGE的聚合馨合劑的合成
[0280] 實施例3-1 :5mol%表氯醇交聯(lián)的低分子量聚（乙締胺）的合成。實施例3-1-1 : 低分子量聚（乙締胺）的合成。
[02引]將10.OgN-乙締基甲酯胺、225mgAIBN和42血異丙醇在100血3-頸圓底燒瓶中 混合。用緩慢的氮氣流吹掃反應混合物30分鐘后，將反應混合物在78°C、氮氣下攬拌1小 時。冷卻至室溫后，將50血去離子值I)水加入到反應混合物中。將所得溶液倒入500血 丙酬中。攬拌10分鐘后，除去溶劑。將殘留物溶于15mLDI水并沉淀至SOOmL丙酬中。過 濾后，將殘留物減壓干燥。將聚合物溶于85mLDI水，并向該溶液中加入14. 6g氨氧化鋼溶 液（50%水溶液）。將反應混合物在75°C攬拌24小時。溶液使用3,OOO道爾頓分子量截留 膜透析W除去任何低分子量雜質。將溶液凍干，得到2. 75g呈灰白色固體的產物。
[028引實施例3-1-2 :低分子量聚（乙締胺）與表氯醇的交聯(lián)
[028引將1. 32g低分子量聚（乙締胺）（實施例3-1-1)和5. 28gDI水在IOmL玻璃小瓶 中混合。攬拌反應混合物直到形成均質溶液。將125微升的表氯醇加入到溶液中。攬拌反 應混合物直到形成凝膠。將聚合物凝膠固化48小時。破碎成小塊后，將凝膠顆粒懸浮于 200mLDI水中，攬拌30分鐘，并過濾。再重復該過程兩次；將過濾的凝膠凍干，得到1. 2g呈 灰白色固體的產物。
[0284] 實施例3-2 :10mol%表氯醇交聯(lián)的低分子量聚（乙締胺）的合成。
[028引將1. 32g低分子量聚（乙締胺）（實施例3-1-1)和5. 28gDI水在IOmL玻璃小瓶 中混合。攬拌反應混合物直到形成均質溶液。將250微升的表氯醇加入到溶液中。攬拌反 應混合物直到形成凝膠。將聚合物凝膠固化48小時。破碎成小塊后，將凝膠顆粒懸浮于 200mLDI水中，攬拌30分鐘，并過濾。再重復該過程兩次；將過濾的凝膠凍干，得到1.24g 呈灰白色固體的產物。
[0286] 實施例3-3 :5mol%表氯醇交聯(lián)的高分子量聚（乙締胺）的合成。
[0287] 實施例3-3-1 :高分子量聚（乙締胺）的合成。
[028引將10.OgN-乙締基甲酯胺、130mgV50和42血去離子水在250血3-頸圓底燒瓶 中混合。用緩慢的氮氣流吹掃反應混合物30分鐘后，將反應混合物在60°C、氮氣下攬拌8 小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入SOOmL丙酬中。攬拌10分鐘后，除去溶劑。將殘留 物溶于20mLDI水并沉淀至SOOmL丙酬中。過濾后，減壓干燥殘留物。將所得聚合物溶于 85mLDI水，并向該溶液中加入14. 6g氨氧化鋼溶液（50%水溶液）。將反應混合物在75°C 攬拌24小時。溶液使用8, 000道爾頓分子量截留膜透析W除去任何低分子量雜質。將溶 液凍干，得到5. 45g呈灰白色固體的產物。
[0289] 實施例3-3-2 :高分子量聚（乙締胺）與表氯醇的交聯(lián)。
[0290] 將2g高分子量聚（乙締胺）（實施例3-3-1)和18血DI水在50血圓底燒瓶中混 合。攬拌反應混合物直到形成均質溶液。將182微升的表氯醇加入到溶液中。攬拌反應混 合物直到形成凝膠。將聚合物凝膠固化48小時。破碎成小塊后，將凝膠顆粒懸浮于400mL DI水中，攬拌30分鐘，并過濾。再重復該過程兩次；將過濾的凝膠凍干，得到1. 48g呈灰白 色固體的產物。
[0291] 實施例3-4 :10mol%表氯醇交聯(lián)的高分子量聚（乙締胺）的合成。
[029引將2g高分子量聚（乙締胺）（實施例3-3-1)和18血DI水在50血圓底燒瓶中混 合。攬拌反應混合物直到形成均質溶液。將364微升的表氯醇加入到溶液中。攬拌反應混 合物直到形成凝膠。將聚合物凝膠固化48小時。破碎成小塊后，將凝膠顆粒懸浮于400mL DI水，攬拌30分鐘，并過濾。再重復該過程兩次；將過濾的凝膠凍干，得到1.Sg呈灰白色 固體的產物。
[029引實施例3-5 :5mol%表氯醇交聯(lián)的聚（亞甲基胺）的合成。
[0294]實施例3-5-1 :聚（亞甲基胺）的合成。
[029引將含有50g2, 2-二乙氧基乙胺和80g冰的漿液冷卻至-40°C。將76血5M肥！滴 加到漿液中。然后將溶于IOOmLDI水的50g異氯酸鐘滴加到反應混合物中。將所得反應混 合物在回流溫度攬拌2小時。將反應混合物減壓濃縮至50mL的體積。當冷卻至室溫時，形 成白色沉淀。將沉淀過濾并干燥，得到35g產物（脈衍生物）。在2.化燒瓶中用IL0.05M H2SO4處理脈衍生物。將所得反應混合物攬拌48小時。通過加入適量的Ba(OH)冰溶液將 漿液的抑維持在7。在反應結束時，將反應混合物過濾。將濾液蒸發(fā)至干，得到16g呈灰白 色固體的2-徑基咪挫。
[0296] 將所得16g2-徑基咪挫和160血乙酸酢在500血3-頸圓底燒瓶中混合。將所得 溶液回流3小時。將反應混合物趁熱過濾；將濾液濃縮至50mL。將溶液置于冰箱中30分鐘 并將所得漿液加入DI水研磨。將漿液倒入SOOmLDI水中，并將殘留物過濾并用另外的水 洗涂。將殘留物溶于二氯甲燒并用飽和NaHC〇3萃取兩次。將有機相經(jīng)無水MgSO4干燥后， 減壓除去二氯甲燒。通過快速色譜（使用CH2CI2、己燒和丙酬巧:5:1)的等度系統(tǒng)）純化 粗產物，得到HgN，N'-二乙酷基-2-咪挫酬。
[0297] 將1. 62gN，N'-二乙酷基-2-咪挫酬和1.ISmg1，1' -偶氮二（環(huán)己燒臘）在 IOmL壓力玻璃小瓶中混合。將小瓶密封，并經(jīng)過幾個冷凍-解凍循環(huán)通過累-氮氣釋放， 將反應氣氛制成氮氣。將聚合反應在130°C進行3小時。冷卻至室溫后，將殘留物溶于SmL DMF并倒入200mL甲醇中。將懸浮液過濾并將棄去上清液。重復此沉淀循環(huán)兩次并將所得 殘留物減壓干燥，得到1.2g聚合物。
[0298] 將3. 89g所得聚合物、11血甘油和6. 5血3. 54MLiCl水溶液在25血反應小瓶中 混合。將9. 2g固體化OH加入到混合物中。將所得反應混合物在150°C回流24小時。冷卻 至室溫后，用水稀釋漿液。將反應混合物在冰浴中冷卻并通過緩慢加入濃肥1酸化。形成 沉淀并通過過濾分離。通過維持相同化學計量的化0H、LiCl和甘油，使所得固體進行相同 的過程。再24小時后，重復上述操作。通過10千道爾頓膜過濾器W數(shù)回合的水交換透析 濾液。將透析的溶液凍干，得到〇.94g聚合物。
[0299] 實施例3-5-2 :聚（亞甲基胺）與表氯醇的交聯(lián)。
[0300] 將200mg聚（亞甲基胺）（實施例3-5-1)和0. 4mLDI水在5血玻璃反應小瓶中 混合。攬拌反應混合物直到獲得均質溶液。將3滴50%氨氧化鋼溶液加入到溶液中，隨后 加入24微升的表氯醇。將反應混合物在室溫攬拌14小時，然后在60°C攬拌8小時。將聚 合物凝膠破碎成小塊并通過10千道爾頓透析膜W多次水交換進行透析。將透析的聚合物 凝膠凍干，得到170mg聚合物。
[0301] 實施例3-6 :2mol%表氯醇交聯(lián)的聚（亞甲基胺）的合成。
[030引將300mg聚（亞甲基胺）（實施例3-5-1)和0. 5血DI水在5血玻璃反應小瓶中 混合。攬拌反應混合物直到獲得澄清溶液。將4滴50 %氨氧化鋼溶液加入到溶液中，隨后 加入18微升的表氯醇。將反應混合物在室溫攬拌14小時并在6(TC攬拌8小時。將聚合物 凝膠破碎成小塊并通過IOk化透析膜W多次水交換進行透析。將透析的聚合物凝膠凍干， 得到250mg聚合物。
[030引實施例3-7 :聚{2, 3-二氨基{[3-[ (2-甲基-1-氧代-2-丙締-1-基）氨基]丙 基]氨基}丙酷胺-共-亞乙基二-甲基丙締酷胺}巧8:2)的合成。
[0304] 實施例3-7-1 :2, 3-二（N-boc)氨基丙酸的合成。
[0305] 將5. 23g2, 3-二氨基丙酸鹽酸鹽分散于84mL二嗯燒：水（1:1)混合物中。將 26mL=乙胺加入到該懸浮液中并產生澄清溶液。將19. 9gBoc酸酢和反應混合物在室溫攬 拌16小時。將反應混合物的體積減壓降至~20mL。將20mL4M氨氧化鋼加入到該濃縮的 反應混合物中。隨后滴加DI水直到反應混合物變成均質。用乙酸（2XIOOmL)萃取水相。 收集水相并向其中加入IOOmL乙酸乙醋。在SOOmL圓底燒瓶中快速攬拌兩相系統(tǒng)。在攬拌 時，將1. 2M肥1緩慢加入到反應混合物中直到水相的抑為~1. 5。分離各相并用乙酸乙醋 (2x100血）萃取水相。將合并的有機相用20血鹽水洗涂并經(jīng)無水MgS〇4干燥。過濾后，將 反應混合物蒸發(fā)至干。將殘留物用溫的乙酸處理并過濾。減壓除去溶劑。重復乙酸處理兩 次，得到10.Sg呈白色固體的產物。
[0306] 實施例3-7-2 :2, 3-二（N-boc)氨基丙酸的NHS醋的合成。
[0307] 將2.Og2, 3-二（N-boc)氨基丙酸（實施例3-7-1)、756mgN-徑基班巧酷亞 胺和15mL二氯甲燒在250mL圓底燒瓶中合并。將所得溶液在冰浴中冷卻至0°C并加入 1. 56g(7. 56mmol)DCC。在(TC攬拌15分鐘后，將反應混合物緩慢溫熱至室溫，然后在室溫再 攬拌3小時。將反應混合物再次冷卻至0°C并濾出形成的沉淀。用冷的二氯甲燒淋洗殘留 物并用10血二氯甲燒稀釋濾液。將所得溶液用DI水（2X25血）萃取，隨后用飽和Na肥〇3 溶液（2x25mL)萃取。收集有機相，然后經(jīng)Na2S〇4干燥。過濾后，減壓除去溶劑。將殘留物 溶于15mL乙酸并在-20°C保持16小時。將形成的固體沉淀過濾并用5mL冷乙酸淋洗。減 壓干燥后，獲得2. 44g呈白色粉末的所需產物。
[0308] 實施例3-7-3 :2, 3-二氨基{[3-[ (2-甲基-1-氧代-2-丙締-1-基）氨基]丙 基]氨基}丙酷胺的合成。
[0309] 將1.Ig2, 3-二（N-boc)氨基丙酸的N服醋（實施例3-7-。、15血乙臘和1. 4mL S乙胺在IOOmL圓底燒瓶中合并。將0.98gN-(3-氨基丙基）-甲基丙締酷胺鹽酸鹽緩慢 加入到溶液中。將所得反應混合物在室溫攬拌18小時。減壓除去溶劑后，將殘留物溶于最 小量的二氯甲燒并通過硅膠快速色譜（使用乙酸乙醋/己燒的梯度）純化。合并適當?shù)酿?分后，減壓除去溶劑，得到0. 75g呈灰白色固體的所需產物。
[0310] 實施例3-7-4:聚{2, 3-二氨基{[3-[(2-甲基-1-氧代-2-丙締-1-基）氨基] 丙基]氨基}丙酷胺-共-亞乙基二-甲基丙締酷胺}巧8:2)的合成。
[0311]將 0.95g2,3-二（N-Boc)氨基-[[3-[(2-甲基-1-氧代-2-丙締-1-基）氨基] 丙基]氨基]-丙酷胺（實施例3-7-3)、9. 5mgV50、8. 7mg亞乙基二甲基丙締酷胺和1. 8血 乙醇加入到IOmL玻璃小瓶中。用緩慢的氮氣流鼓泡30分鐘后，將反應混合物在70°C保持 30小時。冷卻至室溫后，將反應混合物用5血3M肥1甲醇溶液處理并在室溫攬拌16小時； 然后將反應混合物加熱至50°C并再攬拌3小時。除去甲醇并將聚合物通過IOkDa透析膜透 析48小時。將所得溶液凍干，得到0. 54g聚合物。
[031引實施例3-8:4mol%表氯醇交聯(lián)的聚{2,3-二氨基{[3-[(2-甲基-1-氧代-2-丙 締-1-基）氨基]丙基]氨基}丙酷胺}的合成。
[0313] 將LOg2,3-二（N-Boc)氨基-[巧-[(2-甲基-1-氧代-2-丙締-1-基）氨基] 丙基]氨基]-丙酷胺（實施例3-7-3)、10.OmgV50和2血乙醇加入到10血玻璃小瓶中。 用緩慢的氮氣流鼓泡30分鐘后，將反應混合物在70°C保持24小時。冷卻至室溫后，將反應 混合物用5血3M肥1甲醇溶液處理并在室溫攬拌16小時；然后將反應混合物加熱至50°C 并再攬拌3小時。除去甲醇并將殘留物溶于5mL1.2MHC1。將所得溶液使用IOk化透析 膜通過DI水透析48小時。將透析的溶液凍干，得到0. 6g聚合物。
[0314]將0.Ig上述聚合物和0. 25血DI水加入到5血反應小瓶中。形成澄清溶液后，加 入22mgK0H，隨后加入1微升的表氯醇。將反應混合物在室溫攬拌18小時，在此期間形成 聚合物凝膠。將凝膠破碎成小塊并使用IOk化透析膜通過DI水透析48小時。將透析的 凝膠凍干，得到91mg呈灰白色固體的所需聚合物。
[031引實施例3-9 :聚{2, 3-二氨基{[3-[ (2-甲基-1-氧代-2-丙締-1-基）氨基]乙 基]氨基}丙酷胺-共-亞乙基二-甲基丙締酷胺}巧5:5)的合成。
[0316] 實施例3-9-1 :N-(2-氨基乙基）甲基丙締酷胺的合成。
[0317] 將3. 2gN-Boc-乙二胺、3血S乙胺和20血乙臘在250血S頸圓底燒瓶中合并。 將所得溶液用溶于20血乙臘的5. 5gN-徑基班巧酷亞胺甲基丙締酸醋處理，隨后再用3血 =乙胺處理。將反應混合物在室溫攬拌16小時。減壓除去溶劑并將殘留物溶于叔下基甲 基酸。將殘留物溶于叔下基甲基酸和飽和NazCOs的兩相系統(tǒng)。將水相用20mL叔下基甲基 酸萃取。將合并的有機相用10%巧樣酸萃取，隨后用飽和NaHC〇3萃取。收集有機相并經(jīng) M拆〇4干燥。過濾后，減壓除去溶劑。將殘留物置于50mL圓底燒瓶中并用1,4-二嗯燒中的 IOmL4M肥1處理。將反應混合物在室溫攬拌18小時。將懸浮液離屯、。除去上清液后，將 殘留物溶于IOmLDI水并凍干，得到1. 2g呈白色固體的產物。
[031引實施例3-9-2:2, 3-二氨基{[3-[(2-甲基-1-氧代-2-丙締-1-基）氨基]乙 基]氨基}丙酷胺的合成。
[0319] 將1. 55g2, 3-二（N-boc)氨基丙酸（實施例3-7-1)、15血四氨巧喃燈H巧和 1.ImL=乙胺在50mL圓底燒瓶中合并。將溶液在0°C攬拌并將770微升的氯甲酸異下醋滴 加到攬拌的溶液中。將反應混合物緩慢溫熱至室溫并在室溫攬拌1小時。加入〇.85mLS 乙胺后，將含有IgN-[2-氨基乙基]甲基丙締酷胺鹽酸鹽在3mLN，N-二甲基甲酯胺值MF) 中的溶液緩慢加入到反應混合物中。將所得反應混合物在室溫攬拌15小時。將反應混合 物過濾并用冷的DI水洗涂殘留物并減壓干燥。將干燥的固體溶于20mL甲醇；向該溶液中 滴加6mL濃肥1。將反應混合物在室溫攬拌48小時后，減壓除去溶劑。將殘留物溶于15mL DI水并凍干，得到1.Ig呈白色固體的單體。
[0320] 實施例3-9-3 :聚{2, 3-二氨基{[3-[ (2-甲基-1-氧代-2-丙締-1-基）氨基] 乙基]氨基}丙酷胺-共-亞乙基二-甲基丙締酷胺}巧5:5)的合成。
[0321] 將0. 7g2, 3-二氨基-[[2-[ (2-甲基-1-氧代-2-丙締-1-基）氨基]乙基]氨 基]-丙酷胺（實施例3-9-1)、7.OmgV50、17.Omg亞乙基二-甲基丙締酷胺和1.3血DI水 在IOmL玻璃小瓶中合并。用緩慢的氮氣流鼓泡20分鐘后，將反應混合物在70°C攬拌18小 時。將形成的聚合物凝膠用20血乙醇處理并攬拌24小時。將所得凝膠破碎成小塊并將懸 浮液離屯、。傾析出上清液并用乙醇（2X20mL)洗涂殘留物。除去乙醇后，將殘留物用15mL 1. 2M肥1處理并使用12kDa透析膜通過水透析48小時。將透析的漿液凍干，得到0. 4g呈 灰白色固體的聚合物。
[032引實施例3-10康氯醇交聯(lián)的聚（N-締丙基-2, 3-二氨基-丙酷胺）的合成。
[032引實施例3-10-1 :聚（N-締丙基-2, 3-二氨基丙酷胺）的合成。
[0324]將0. 5血N-甲基嗎嘟（NMP)、隨后2血甲醇加入到95mg聚（締丙基胺）溶于5血 甲醇的溶液中。在攬拌下，將2.Og2, 3-二（N-boc)氨基丙酸的N服醋（實施例3-7-1)) 加入到溶液中。將反應混合物在室溫攬拌直到形成澄清溶液。隨后，將其在50°C攬拌6天。 冷卻至室溫后，加入3血濃肥I，隨后加入2血水。將所得反應混合物在50°C攬拌15小時。 冷卻至室溫后，將反應混合物通過5kDa透析膜透析48小時。將透析的聚合物溶液凍干，得 到0. 16g聚合物。
[0325]實施例3-10-2 :聚（N-締丙基-2, 3-二氨基丙酷胺）的表氯醇交聯(lián)。
[032引將153mg聚化3-二氨基-[締丙基氨基]-丙酷胺）（實施例3-10-1)和0. 4mLDI水在5mL玻璃小瓶中合并。當形成澄清溶液時，加入150mg碳酸鋼。在攬拌下，將2iiL 表氯醇加入到聚合物溶液中。將反應混合物在室溫攬拌2小時，隨后在60°C攬拌15小時。 將形成的聚合物凝膠使用IOkDa透析膜通過DI水透析48小時。將透析的聚合物凍干，得 至Ij112mg產物。
[0327]實施例3-11 :聚巧-(2, 3-二氨基乙基）嗯挫嘟）的合成。
[032引實施例3-11-1 :2-[2, 3-二（N-boc)氨基乙基]嗯挫嘟的合成。
[0329] 將1.Ig2, 3-二（N-boc)氨基丙酸（實施例3-7-1)、0. 88g2-漠乙基胺氨漠酸鹽、 0. 5血NMM和32血甲醇加入到250血圓底燒瓶中。將1. 2g4-(4, 6-二甲氧基-1，3, 5-S 嗦-2-基）-4-甲基嗎嘟鐵氯化物加入到溶液中。將所得反應混合物在室溫攬拌1小時。加 入溶于15血甲醇的0. 85gKOH后，將反應混合物在回流溫度攬拌3. 5小時。除去溶劑并將 殘留物溶于100血叔下基甲基酸。用DI水（2X100血）萃取酸溶液并經(jīng)MgS〇4干燥有機 相。除去溶劑后，通過硅膠快速色譜（使用乙酸乙醋和己燒的梯度作為洗脫溶劑系統(tǒng)）純 化殘留物。除去溶劑，得到0.Sg所需產物。
[0330] 實施例3-11-2 :2-[2, 3-二（N-boc)氨基乙基]嗯挫嘟的聚合。
[03引]將0. 58g2-垃3-二（N-boc)氨基乙基]嗯挫嘟（實施例3-11-1)和0. 46血無 水乙臘加入到經(jīng)烘箱干燥的5血玻璃小瓶中。將5. 5mg4, 5-二氨-2, 3-二甲基嗯挫鐵S 氣甲橫酸鹽的4. 3%的乙臘溶液加入到溶液中。將所得反應混合物在80°C攬拌5天。冷卻 至室溫后，加入22微升的贓晚并將反應混合物在室溫攬拌48小時。隨后將反應混合物蒸 發(fā)至干并將殘留物溶于3mL二氯甲燒。將3mLS氣乙酸加入到所得溶液中，然后在室溫干 燥16小時。除去溶劑后，將殘留物用15血1.2M肥1處理。形成澄清溶液后，加入1血濃 HCl并將所得反應混合物在50°C攬拌18小時。冷卻至室溫后，通過0. 2ym過濾器過濾溶 液并將濾液凍干，得到0. 4g聚巧-(2, 3-二氨基乙基）-嗯挫嘟）。
[033引實施例3-12 :聚化4-二氨基苯乙締-共-二乙締基苯H98:2