硝羥喹啉堿加成鹽及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及新型硝徑哇嘟堿加成鹽，與硝徑哇嘟或硝徑哇嘟的其他鹽類相比，其 在水溶液中具有改善的溶解度和穩(wěn)定性。本發(fā)明還設(shè)及包含硝徑哇嘟堿加成鹽的藥物組合 物，和使用運些藥物組合物治療或預(yù)防疾病、障礙和病況的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硝徑哇嘟（nitroxoline)作為一種已上市銷售的抗菌藥，長時間被用于治療尿路 感染。最近的發(fā)現(xiàn)表明，硝徑哇嘟對抑制血管生成[1]W及抑制癌癥的生長和入侵也非常 有效巧，3]。
[0003] 硝徑哇嘟是口服使用給患者。人體藥代動力學(xué)研究表明，硝徑哇嘟能夠迅速被吸 收進(jìn)入血液循環(huán)[4]。由于硝徑哇嘟在人體內(nèi)的半衰期（ti/2)非常短，ti/2= 2. 63小時，因 此其很快被代謝并主要通過尿液排泄。因此，為了維持連續(xù)的藥物暴露量，硝徑哇嘟藥品一 般處方要求每天服用=次（TID)或四次（QID)。
[0004] 由于硝徑哇嘟水溶性很低，因此通常將它制成速釋制劑，使硝徑哇嘟在胃部的胃 液中釋放，隨后被腸道吸收。盡管化tsenko等人已經(jīng)報道了硝徑哇嘟鹽酸（肥1)加成鹽的 晶體結(jié)構(gòu)[5]，但是還沒有公開披露任何硝徑哇嘟鹽類的溶解度數(shù)據(jù)，包括硝徑哇嘟鹽酸鹽 的溶解度數(shù)據(jù)。由于硝徑哇嘟的水溶性低，因此目前還沒有硝徑哇嘟的控釋制劑或注射制 劑被報道或開發(fā)應(yīng)用于人體使用。
[0005] 具有改善水溶性的新型硝徑哇嘟鹽將用于優(yōu)化的硝徑哇嘟藥物制劑的開發(fā)，運將 降低患者服用運類硝徑哇嘟藥物制劑的頻率，從而改善用藥的依從性。藥物劑量的依從性 是保證患者體內(nèi)藥物的充分暴露和生物利用度，和由此產(chǎn)生的疾病治療效果的關(guān)鍵。通過 優(yōu)化配方來使血液中遞送的藥物濃度更穩(wěn)定，也可W降低不良反應(yīng)。硝徑哇嘟鹽類水溶性 的改善將進(jìn)一步使其能夠制備成為液體組合物。
[0006] 具有改善穩(wěn)定性的新型硝徑哇嘟鹽也將用于優(yōu)化的硝徑哇嘟藥物制劑的開發(fā)和 改進(jìn)生產(chǎn)工藝。硝徑哇嘟在高溫下會升華[6]，運在生產(chǎn)過程中會引起多個問題。例如，在 干燥過程中升華的硝徑哇嘟會積累在生產(chǎn)地面和設(shè)備表面而造成污染。因此，例如將硝徑 哇嘟制成片劑時，其可能會滲透涂層膜和污染容器。
[0007] 因此，本技術(shù)領(lǐng)域中需要開發(fā)新型硝徑哇嘟鹽，其相比于硝徑哇嘟具有改善的水 溶性和改善的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明通過提供新型硝徑哇嘟堿加成鹽來滿足運些需求。根據(jù)本發(fā)明的硝徑哇嘟 堿加成鹽與硝徑哇嘟相比，其在水和其它水性介質(zhì)中具有改善的溶解度，和改善的穩(wěn)定性， 因而可W配制成改進(jìn)的藥物組合物。
[0009] -個總的方面，本發(fā)明提供了硝徑哇嘟堿加成鹽。所述堿加成鹽優(yōu)選是堿金屬鹽、 胺鹽或者錠鹽。
[0010] 另一個總的方面，本發(fā)明提供了一種制備硝徑哇嘟堿加成鹽的方法，其包括在溶 劑中混合硝徑哇嘟和堿W得到硝徑哇嘟堿加成鹽，和從溶劑中回收硝徑哇嘟堿加成鹽。
[0011] 另一個總的方面，本發(fā)明提供了硝徑哇嘟膽堿鹽晶體，其中在其粉末X射線衍 射圖譜中，所述晶體在衍射角（2 0 ):9.96、12.12、17.72和2〇.〇8處具有峰，且精確度為 ±0. 2 0。
[0012] 另一個總的方面，本發(fā)明設(shè)及藥物組合物，其包含治療有效量的硝徑哇嘟堿加成 鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
[0013] 本發(fā)明的其它方面包括在需要其的受試者中治療或預(yù)防疾病、障礙或病況的方 法，其包括向所述受試者施用含有治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的硝徑哇嘟堿加成鹽的組合 物。運些需要治療或預(yù)防的疾病、障礙和病況是已知硝徑哇嘟能夠有效對抗的疾病、障礙和 病況，如尿路感染；與血管生成相關(guān)的疾病，如腫瘤或癌癥；和癡呆或阿爾茨海默病。
[0014] 通過如下披露，包括本發(fā)明的詳細(xì)說明、優(yōu)選實施方案和隨附的權(quán)利要求，本發(fā)明 的其它方面、特點和優(yōu)勢將變得明顯。
【附圖說明】
[0015] 本發(fā)明中的上述總結(jié)和W下詳細(xì)描述，當(dāng)與附圖一起閱讀時，可W更好被理解。為 了闡述本發(fā)明，附圖方案中顯示的是目前優(yōu)選的方案。但是，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不應(yīng)局限于所 示的嚴(yán)格的安排和工具。在附圖中：
[0016] 圖1提供了硝徑哇嘟膽堿鹽的Ih-NMR譜；
[0017] 圖2提供了硝徑哇嘟膽堿鹽的質(zhì)譜；
[0018] 圖3提供了硝徑哇嘟膽堿鹽的差示掃描量熱法值SC);
[001引圖4提供了硝徑哇嘟膽堿鹽的粉末X射線衍射（pXRD);
[0020] 圖5提供了重結(jié)晶的硝徑哇嘟膽堿鹽的Ih-NMR譜；
[0021] 圖6提供了重結(jié)晶的硝徑哇嘟膽堿鹽的質(zhì)譜；
[0022] 圖7提供了重結(jié)晶的硝徑哇嘟膽堿鹽的DSC ;和 [002引圖8提供了重結(jié)晶的硝徑哇嘟膽堿鹽的pX畑。
【具體實施方式】
【背景技術(shù)】 [0024] 在和說明書全文中引用或描述了各種出版物、文章和專利，在此將每篇 內(nèi)容全部并入本文作為參考。本說明中包含的文件、行為、材料、設(shè)備、文章或者類似的物品 的討論，是為本發(fā)明提供說明。運些討論都不意味著運些內(nèi)容任何部分或整體構(gòu)成相對于 任何公開的或要求保護(hù)的發(fā)明的部分現(xiàn)有技術(shù)。
[0025]除另有規(guī)定外，本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員 常規(guī)理解的那些具有相同含義。另外，本文使用的某些術(shù)語具有如說明書定義的含義。本文 引用的所有的專利、公開的專利申請和出版物全部并入本文作為參考。必須指出，在本文和 隨附權(quán)利要求中，除非上下文明確規(guī)定，否則單數(shù)形式的詞"一種（a)"、"一種（an)"和"該 (the)"都包括復(fù)數(shù)含義。
[0026] 本文所用的術(shù)語"脂肪族"或"脂肪基"是指飽和或不飽和的鏈狀（即直鏈）或支 鏈控基，和非芳香環(huán)（即脂環(huán)族）。脂肪族可W是飽和脂肪族或不飽和脂肪族，飽和脂肪族 是指碳原子通過單鍵連接在一起（燒控或環(huán)燒控），不飽和脂肪族是指碳原子通過雙鍵連 接在一起（締控或環(huán)締控）或通過皇鍵連接在一起（烘控或環(huán)烘控）。脂肪族基包括烷基、 締基、烘基和脂環(huán)基。
[0027] 除非另有說明，本文所用的術(shù)語"烷基"是指飽和的、無支鏈或有支鏈的、含有至少 一個碳原子的控鏈。烷基的示例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、下基、戊基、己基、庚基、辛 基、壬基、異丙基、異下基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2, 2,-二甲基下基、2, 3,-二甲基下基、 2-甲基己基、2, 3-二甲基己基、2, 2,-二甲基己基和3, 3-二甲基己基等。烷基可W是未取 代的或被一個或多個合適的取代基取代。
[002引除非另有說明，本文所用的術(shù)語"締基"是指不飽和的、無支鏈或有支鏈的、含有一 個或多個碳碳雙鍵的控鏈。締基的示例包括，但不限于乙締基、丙締基、下締基、戊締基、己 締基、2-甲基-2-戊締基和2-乙基-2-己締基。締基可W是未取代的或被一個或多個合適 的取代基取代。
[0029] 除非另有說明，本文所用的術(shù)語"烘基"是指不飽和的、無支鏈或有支鏈的、含有一 個或多個碳碳皇鍵的控鏈。締基的示例包括，但不限于乙烘基、丙烘基、下烘基、戊烘基、己 烘基和3-甲基-1-下烘基。
[0030] 除非另有說明，術(shù)語"烷氧基"表示具有通式-OR的有機(jī)單元，其中R是脂肪族（即 烷基、締基、烘基、脂環(huán)基）。例如烷氧基可W是甲氧基和乙氧基。其它烷氧基的示例包括但 不限于丙氧基、異丙氧基、異下氧基和叔下氧基。
[0031] 除非另有說明，術(shù)語"脂環(huán)族"是指含有至少3個碳原子的非芳香環(huán)控。脂環(huán)基優(yōu) 選環(huán)結(jié)構(gòu)中含有3至12個碳原子，更優(yōu)選環(huán)結(jié)構(gòu)中含有3至8個碳原子，最優(yōu)選環(huán)結(jié)構(gòu)中 含有5至6個碳原子。脂環(huán)基可W是飽和脂環(huán)基（如環(huán)燒控）或不飽和脂環(huán)基，不飽和脂 環(huán)基是指至少兩個碳原子通過雙鍵（如環(huán)締控）或皇鍵（如環(huán)烘控）連接在一起。脂環(huán)基 可W是未取代的或被一個或多個合適的取代基取代。
[0032] 本文所用的術(shù)語"雜環(huán)的"或"雜環(huán)"是指脂環(huán)基，即飽和或不飽的、含有至少3個 碳原子的環(huán)控環(huán)，其中環(huán)控環(huán)中的一個或多個碳原子被雜原子，例如氧原子、氮原子、硫原 子取代。雜環(huán)優(yōu)選環(huán)位置中含有3至12個碳原子且至少一個碳原子被雜原子取代，更優(yōu)選 含有5至6個碳原子且環(huán)中一個或兩個碳原子被雜原子取代。雜環(huán)可W是未取代的或被一 個或多個合適的取代基取代。
[0033] 本文所用的"芳基"是指環(huán)位置中含有至少五個碳原子的芳香單環(huán)控或多環(huán)控。芳 基的示例包括，但不限于苯和糞。芳基可W是未取代的或被一個或多個合適的取代基取代， 環(huán)上的任何位置都可進(jìn)行所述取代。
[0034] 本文所用的"雜芳基"和"雜芳環(huán)"是指環(huán)位置中含有至少5個碳原子的單環(huán)或多 環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個碳原子被雜原子，例如氮原子、氧原子、硫原子取代。雜芳環(huán) 優(yōu)選環(huán)位置中含有5至12個碳原子且至少一個碳原子被雜原子取代，更優(yōu)選含有5至6個 碳原子且環(huán)中1至3個，更優(yōu)選1至2個碳原子被雜原子取代。雜芳環(huán)可W是未取代的或 被一個或多個合適的取代基取代。雜芳環(huán)的示例包括，但不限于咪挫基，喀晚基，四挫基，嚷 吩基，化晚基，化咯基，化挫基，嗯挫基，=挫基和苯并巧喃基。
[0035] 本文所用的"胺"具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)含義，廣泛地是指包含氮原 子（有孤對電子）的化合物。術(shù)語"胺"旨在涵蓋脂肪胺（包括烷基胺、締基胺、烘基胺和脂 環(huán)胺）、雜環(huán)胺、芳香胺、雜芳香胺，多胺，堿性氨基酸和氨基糖。優(yōu)選的脂肪胺包括烷基胺。 胺可W被一個或多個合適的取代基取代。
[0036] 本文所用的術(shù)語"烷基胺"是指胺，其中氮原子被一個或多個烷基，例如甲基或乙 基取代。烷基胺可W是伯胺，即胺被一個烷基取代；仲胺，即胺被兩個烷基取代；或者叔胺， 即胺被=個烷基取代。仲胺或叔胺的烷基可W相同，也可W不同。作為說明性和非限制性 示例，烷基胺可W是二甲胺（氮原子被兩個甲基取代的仲胺）、甲乙胺（氮原子被甲基和乙 基取代的仲胺）或=乙胺（氮原子被=個乙基取代的叔胺）。
[0037] 烷基胺可W是未取代的或被一個或多個合適的取代基取代。取代的烷基胺是指燒 基胺中的一個或多個烷基被一個或多個合適的取代基取代。
[003引本文所用的術(shù)語"締基胺"是指胺，其中氮原子被一個或多個締基，例如乙締基或 丙締基取代。締基胺可W是伯胺、仲胺或叔胺。仲締基胺或叔締基胺的締基可W相同，也可 W不同。締基胺可W是未取代的或被一個或多個合適的取代基取代。作為說明性和非限制 性示例，締基胺可W是二締丙基甲胺。
[0039] 本文所用的術(shù)語"烘基胺"是指胺，其中氮原子被一個或多個烘基，例如乙烘基或 丙烘基取代。烘基胺可W是伯胺、仲胺或叔胺。仲烘基胺或叔烘基胺的烘基可W相同，也可 W不同。烘基胺可W是未取代的或被一個或多個合適的取代基取代。作為說明性和非限制 性示例，烘基胺可W是N-甲基-二（2-丙烘基）胺或2-丙烘基-1-胺。
[0040] 本文所用的術(shù)語"雜環(huán)胺"是指雜環(huán)，其中控環(huán)中至少有一個碳原子被氮原子取 代。雜環(huán)胺優(yōu)選控環(huán)中1至2個碳原子被氮原子取代。雜環(huán)胺可W是未取代的或在包含一 個或多個氮原子的雜環(huán)中的任何位置被一個或多個合適的取代基取代。除了控環(huán)中的至少 一個碳原子被氮原子取代，雜環(huán)胺也可W有一個或多個碳原子被其它雜原子，如氧原子和 硫原子取代。雜環(huán)胺的示例包括，但不限于贓嗦、化咯燒和嗎嘟。
[0041] 本文所用的"芳香胺"是指胺，其中氮原子被一個或多個芳基，例如苯基取代。芳 香胺的氮原子可W被一個、兩個或=個芳基取代。術(shù)語芳香胺旨在涵蓋胺，其中氮原子被至 少一個芳基取代，任選被一個或多個脂肪基，例如烷基取代。芳香胺可W是未取代的或被一 個或多個合適的取代基取代。取代的芳香胺是指芳香胺中的一個或多個芳基被一個或多個 合適的取代基取代，在某些實施方案中可W是一個或多個脂環(huán)族，即烷基。作為說明性和非 限制性示例，芳香胺可W是苯胺、N-甲基苯胺、4-甲基苯胺和4-徑胺。
[0042] 本文所用的"雜芳香胺"是指雜芳環(huán)，其中芳香環(huán)系統(tǒng)中至少一個碳原子被氮原子 取代。雜芳香胺優(yōu)選芳香環(huán)中的1至3個碳原子被氮原子