I.Evaluation ofthermodynamicparametersfromthetemperaturedependenceofsolubility profilesappliedtoazwitterioniccompound:InternationalJournalof I^armaceutics, 1985, 25:第135-145頁(yè)；W及美國(guó)專(zhuān)利No. 7723119,其都并入本文作為參 考。
[0081] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，在抑值為4. 5至8,例如抑=4. 5、5.0、5. 5、6.0、6. 5、 7. 0、7. 5或8. 0的水性介質(zhì)中，具有改善溶解度的硝徑哇嘟堿加成鹽具有至少0.Img/mU更 優(yōu)選0. 1-1.Omg/mL，更優(yōu)選1-lOmg/mL，更優(yōu)選30-100mg/mL，更優(yōu)選〉100mg/mL，甚至更優(yōu) 選〉1000mg/mL的溶解度。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，具有改善溶解度的硝徑哇嘟堿加成鹽在水 中具有至少0.Img/mL，更優(yōu)選0. 1-1.Omg/mL，更優(yōu)選1-lOmg/mL，更優(yōu)選30-100mg/mL，更優(yōu) 選〉lOOmg/mU甚至更優(yōu)選〉1000 mg/血的溶解度。
[0082] 另一個(gè)總的方面，本發(fā)明提供制備硝徑哇嘟堿加成鹽的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施 方案，制備硝徑哇嘟堿加成鹽的方法包括在溶劑中混合硝徑哇嘟和堿W得到堿加成鹽，和 從溶劑回收硝徑哇嘟堿加成鹽。
[0083] 慮到本公開(kāi)內(nèi)容，在制備根據(jù)本發(fā)明的硝徑哇嘟堿加成鹽方法中，可W使用本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員已知的任何堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氨氧化物、氨氧化錠，氨氧化季錠和胺 堿。特別優(yōu)選的堿包括氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化錠、膽堿氨氧化物、二乙胺、乙二胺、贓 嗦、心精氨酸、1-(2-?乙基）-化咯燒、2-(二乙氨基）乙醇、2-(徑乙基）-嗎嘟、N，N-二 甲基乙醇胺、賴(lài)氨酸、氨基下S醇、N-甲基葡萄糖胺、乙醇胺和二乙醇胺。
[0084] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，硝徑哇嘟和堿是在溶劑中進(jìn)行混合。優(yōu)選的溶劑為有機(jī) 溶劑或有機(jī)溶劑的混合物。適合本發(fā)明方法使用的有機(jī)溶劑的示例包括，但不限于醇類(lèi)， 如甲醇、乙醇和異丙醇；酬類(lèi)，如丙酬和甲基異下基甲酬；面化溶劑，如二氯甲燒；臘類(lèi)，如 異下臘和乙臘；芳控溶劑，如甲苯和化晚；四氨巧喃及其混合物。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方 案，溶劑包含選自四氨巧喃、乙臘、甲醇和乙醇中的一種或多種溶劑。
[0085] 根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案，在制備硝徑哇嘟堿加成鹽的方法中，使用相比于硝徑哇嘟 約1.0至2.0摩爾當(dāng)量的堿。例如，可W使用相比于硝徑哇嘟1.0、1. 1、1.2、1.3、1.4、1.5、 1. 6、1. 7、1. 8、1. 9或2. 0摩爾當(dāng)量的堿。
[0086] 鑒于本公開(kāi)內(nèi)容，可W使用本領(lǐng)域任何已知方法在溶劑中混合硝徑哇嘟和堿?？?W將硝徑哇嘟和堿W任意順序加入溶劑或溶劑的混合物中。例如，可W先將硝徑哇嘟加入 溶劑中，然后加入堿；也可W先將堿加入溶劑中，然后加入硝徑哇嘟；或者可W同時(shí)將堿和 硝徑哇嘟加入溶劑中。反應(yīng)過(guò)程中可W連續(xù)攬拌硝徑哇嘟、堿和溶劑的混合物，例如使用攬 拌棒，或?qū)⒒旌衔锛訜嶂粱亓鳌?br>[0087] 硝徑哇嘟和堿例如經(jīng)過(guò)幾個(gè)小時(shí)或者一夜反應(yīng)直至反應(yīng)達(dá)到完全。鑒于本公開(kāi)內(nèi) 容，可W通過(guò)本領(lǐng)域任何已知方法對(duì)反應(yīng)的進(jìn)展進(jìn)行監(jiān)控，例如薄層色譜法（TLC)。反應(yīng)通 常是在室溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行，即氮?dú)夥諊?8-25°C的溫度。但是，溫度可W變化，運(yùn)取決 于例如特定的使用的堿、硝徑哇嘟和堿的使用量，確定合適的反應(yīng)時(shí)間和監(jiān)控何時(shí)反應(yīng)已 經(jīng)達(dá)到完全很好落入本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能力范圍內(nèi)。
[0088] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，鑒于本公開(kāi)內(nèi)容，可W通過(guò)本領(lǐng)域任何已知方法從溶劑 中回收硝徑哇嘟堿加成鹽。例如，可W通過(guò)真空去除溶劑、通過(guò)過(guò)濾或通過(guò)結(jié)晶的方法來(lái)回 收堿加成鹽。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，在適當(dāng)?shù)臏囟认峦ㄟ^(guò)結(jié)晶從溶劑中回收硝徑哇 嘟堿加成鹽。
[0089] 考慮到本公開(kāi)內(nèi)容可W通過(guò)本領(lǐng)域任何已知的分析方法來(lái)分析堿加成鹽，包括， 但不限于烙點(diǎn)的測(cè)定、iH-NMR、質(zhì)譜（M巧和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法化CM巧和差示掃描量熱 法值SC)。
[0090] 本發(fā)明還提供了具有新型晶體形式的硝徑哇嘟膽堿鹽。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案， 在其粉末X射線(xiàn)衍射圖譜中，所述晶體在衍射角（2 0 ) :9. 96、12. 12、17. 72和20. 08處具 有峰，且精確度為±0.2 0。見(jiàn)圖4和圖8。本發(fā)明的硝徑哇嘟膽堿鹽的其它特征峰包括在 在衍射角（2 0 ) :7. 64,13. 06,16. 6,18. 5, 22. 24, 23. 06, 23. 62, 25. 52 和 27. 06,且精確度為 ±0. 2 0。
[0091]另一個(gè)總的方面，本發(fā)明設(shè)及藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的硝 徑哇嘟堿加成鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，W及制備該藥物組合物的方法。該藥 物組合物可W包含任何根據(jù)本發(fā)明的和本文描述的硝徑哇嘟堿加成鹽。
[0092] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可W配制成任何施用形式，包括注射（靜脈內(nèi)）、黏膜、 口腔（固體和液體制劑）、吸入、眼、直腸、局部、或胃腸外（輸液，注射，植入、皮下、靜脈內(nèi)、 動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)）施用。用于口服施用的固體制劑的示例包括，但不限于粉末、膠囊、囊片、 軟膠囊和片劑；用于口服或粘膜施用的液體制劑的示例包括，但不限于懸浮液、乳劑、丹藥 和溶液劑；和局部制劑的示例包括，但不限于乳劑、凝膠、軟膏、乳膏、貼片、糊劑、泡沫劑、洗 劑、滴劑或血清。用于胃腸外施用的制劑的示例包括，但不限于注射溶液、可溶解或懸浮于 注射用的藥學(xué)上可接受的載體中的干燥品、注射用懸浮液和注射乳劑。其它合適的組合物 的示例包括滴眼液和其它眼科制劑；氣霧劑，例如鼻噴霧劑或吸入劑；適合于胃腸外施用 的液體劑型；栓劑；和錠劑。
[0093] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物組合物可W被配制用于注射施用。
[0094] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受載體，如廣泛應(yīng)用于藥品生產(chǎn)領(lǐng)域 的那些。藥學(xué)上可接受載體是是無(wú)毒的，可W包括一個(gè)或多個(gè)粘合劑，如徑丙基甲基纖維 素；增溶劑，如聚維酬和氯化十六烷基化晚；酸化劑，如海藻酸；成孔劑，如薦糖；潤(rùn)滑劑，如 硬脂酸；助流劑，如膠體二氧化娃；粘結(jié)劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、粘合 劑、崩解劑、抗粘著劑、助流劑、潤(rùn)濕劑、膠凝劑、緩沖劑、馨合劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑和 甜味劑等。藥學(xué)上可接受載體可W采用多種多樣的形式，取決于施用所需的制劑形式，其數(shù) 量和類(lèi)型根據(jù)不同的需要而有所變化。鑒于本公開(kāi)內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定合適的 載體加入本發(fā)明的藥物組合物中。
[0095] 在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是緩釋組合物。本文所用的"緩釋" 是指藥物組合物W-個(gè)受控的速率釋放出藥物活性成分，從而使得有利于治療的活性成分 的血液水平在延長(zhǎng)的時(shí)間段，例如1至24小時(shí)；8至24小時(shí)或12至24小時(shí)能夠得到保持。
[0096] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的方法包括將治療有效量 的硝徑哇嘟堿加成鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合。鑒于本公開(kāi)內(nèi)容，本領(lǐng)域 已知的任何方法都可W用于將硝徑哇嘟堿加成鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體相結(jié) 合。例如，根據(jù)常規(guī)藥物混合技術(shù)，包括但不限于，常規(guī)混合、溶解、制粒、乳化、封裝、包埋或 凍干過(guò)程通過(guò)混合治療有效量的硝徑哇嘟堿加成鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，從 而制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。
[0097] 根據(jù)本發(fā)明的硝徑哇嘟堿加成鹽的改善的溶解度提供改進(jìn)的硝徑哇嘟制劑和改 進(jìn)的硝徑哇嘟的藥物組合物。尤其是，硝徑哇嘟堿加成鹽的改善的溶解度允許運(yùn)些硝徑哇 嘟鹽被配制成液體組合物。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是液 體組合物。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物是被制成注射施用的液體組合物。硝 徑哇嘟鹽的注射制劑能夠使硝徑哇嘟在患者身上更快速地發(fā)揮療效。
[0098] 本發(fā)明的另一個(gè)總的方面設(shè)及根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的藥物組合物在需要其的受 試者中用于預(yù)防和/或治療疾病、障礙或病況的用途。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，包含硝徑哇 嘟堿加成鹽的藥物組合物可W在治療或預(yù)防患者中任何疾病、素亂或病況的方法中使用， 其中硝徑哇嘟已知是有效的。
[0099] 本文所用的"受試者"是指任何動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選是人，將向其或者已 經(jīng)施用根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的藥物組合物或硝徑哇嘟堿加成鹽。本文所用的術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng) 物"涵蓋任何哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的示例包括，但不限于牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、 兔、豚鼠、猴、人等，更優(yōu)選是人。
[0100] 在一個(gè)實(shí)施方案中，"治療（treatment)"或"治療（treating)"是指改善、預(yù)防或 逆轉(zhuǎn)疾病或障礙，或其至少一種可識(shí)別的癥狀。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療（treatment)" 或"治療（treating)"是指改善、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)與所治療疾病或障礙相關(guān)的至少一個(gè)可測(cè)量的 身體參數(shù)，該身體參數(shù)不一定能在哺乳動(dòng)物身上識(shí)別或被哺乳動(dòng)物識(shí)別。在另一個(gè)實(shí)方案 中，"治療（treatment)"或"治療（treating)"是指抑制或減緩疾病或障礙的進(jìn)展，無(wú)論是 身體上的，例如識(shí)別系統(tǒng)的穩(wěn)定性，或者生理上的，例如身體參數(shù)的穩(wěn)定性，或者兩者都包 括。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療（treatment)"或"治療（treating)"是指延遲疾病或障礙 的發(fā)作。
[0101] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可作為預(yù)防措施被施用。本文所用的"預(yù)防 (prevention)"或"預(yù)防（preventing)"是指減少獲得特定疾病、障礙或病況的風(fēng)險(xiǎn)。
[0102] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，一種在需要其的受試者中治療或預(yù)防疾病、障礙或病況 的方法包括向受試者施用本發(fā)明的藥物組合物。本文描述的任何包含硝徑哇嘟堿加成鹽的 藥物組合物都可W用于根據(jù)本發(fā)明的方法，鑒于本公開(kāi)內(nèi)容，可W使用任何合適的方法向 受試者施用藥物組合物。
[0103] 本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)認(rèn)知到，本發(fā)明中使用的化合物的治療有效量可W隨多 種因素而變化，例如特定的受試者，如年齡、飲食、健康等等；嚴(yán)重程度、并發(fā)癥和癥狀的類(lèi) 型；或所治療或預(yù)防的疾病、障礙或病況；使用的制劑等。鑒于本公開(kāi)內(nèi)容，本領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員能夠容易確定施用于受試者的化合物的治療有效量，從而在受試者中引起所需的 生物或藥物反應(yīng)。
[0104] 任何已知硝徑哇嘟能夠有效對(duì)抗的疾病、障礙或病況都可W利用本發(fā)明的方法治 療或預(yù)防。運(yùn)些疾病、障礙或病況的示例包括，但不限于尿路感染，與血管生成相關(guān)的疾病， 例如腫瘤或癌癥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可用于抑制血管生成或癌癥的生長(zhǎng)和 入侵。
[0105] 本文所用的"尿路感染"是指泌尿系統(tǒng)任何部分，包括腎臟、輸尿管、尿道、膀脫的 感染。尿路感染通常設(shè)及泌尿系統(tǒng)的下面部分，即膀脫和尿道。尿路感染涵蓋膀脫炎（即 膀脫感染），腎孟腎炎（即一個(gè)或兩個(gè)腎臟被感染）和尿道炎（即尿道感染）。來(lái)自埃希氏 菌屬、葡萄球菌、克雷伯菌、變形桿菌、假單胞菌和腸桿菌的細(xì)菌類(lèi)；病毒；或真菌都可引起 尿路感染。尿路感染一般是由大腸桿菌引起。
[0106] 癌癥是由于正常控制的缺失而引起的不受控制的細(xì)胞增殖，導(dǎo)致異常生長(zhǎng)、缺乏 分化、局部組織入侵，并經(jīng)常轉(zhuǎn)移。腫瘤是細(xì)胞或組織的異常生長(zhǎng)，可能是良性的或惡性的。 可W用本發(fā)明的藥物組合治療的腫瘤或癌癥包括，但不限于光化性角化病、腎上腺癌、基底 細(xì)胞癌、膀脫癌、腦腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、食道癌、頭頸部癌、霍奇金病、卡波濟(jì)氏肉 瘤、喉癌、白血病、肺癌、肝癌、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、間皮瘤、卵巢癌、膜腺癌、前列腺癌、 腎癌、直腸癌、胃癌、鱗狀細(xì)胞癌、甲狀腺癌、睪丸癌、甲狀腺癌和子宮癌等。
[0107] 本發(fā)明的硝徑哇嘟堿加成鹽相比于硝徑哇嘟在尿排泄中顯示出意想不到的增加。 因此，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的疾病、障礙或病況是尿路感染。
[010引本發(fā)明提供了一種提供泌尿保護(hù)效果的