懸浮 液過(guò)濾W得到黃色固體（0. 8g，收率：50% )。烙點(diǎn)：102-104°C;iH-NMR(300MHz，DMS0-d6) 5 :9. 34 (d，IH)，8.69 (d，IH)，8.40-8. 43 (d，IH)，7. 61-7. 65 (m，IH)，6.47-6. 50 (d，IH)， 3. 59-3. 63 (m，2H)，2. 97-3. 03 (m，6H)，I. 77-1. 84 (m，4H) ;LC/MS(M-I) : 189. 46。 陽(yáng)147]連施例14 :制備硝辮睡腑1-(2-辮基）-冊(cè)咯院曲的方法（APL-1088)
[014引在室溫下，向硝徑哇嘟（1.Og, 5. 26mm0U在四氨巧喃（20血）中的溶液，加入 1- (2-?乙基）-化咯燒（l.09g，9.46mmol)。在室溫下將混合物攬拌一夜，將所得的懸浮 液過(guò)濾W得到黃色固體（0. 8g，收率：50% )。烙點(diǎn)：102-104°C;1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) 5 :9. 34 (d，IH)，8. 69 (d，IH)，8. 40-8. 43 (d，IH)，7. 61-7. 65 (m，IH)，6. 47-6. 50 (d，IH)， 3. 59-3. 63 (m，2H)，2. 97-3. 03 (m，6H)，I. 77-1. 84 (m，4H) ;LC/MS(M-I) : 189. 46。 。"引 連施倆I15 :制備硝辮睡腑2-(二氨基）享曲的方法（APL-1089)
[0150] 在室溫下，向硝徑哇嘟（1.0g，5. 26mm〇U在四氨巧喃（20血）中的溶液，加入 2- (二乙氨基）乙醇（1.lg，9.46mmol)。在室溫下將混合物攬拌一夜，將所得的懸浮液 過(guò)濾W得到黃色固體（0. 7g，收率：43% )。烙點(diǎn)：76-78°C;1h_NMR(300MHz，DMS0-d6) 5 ; 9. 32 (d，IH)，8. 70-8. 72 (d，IH)，8. 41-8. 44 (d，IH)，7. 62-7. 66 (m，IH)，6. 50-6. 53 (d，IH)， 3. 59-3. 62 (m，2H)，2. 87-2. 95 (m，6H)，I. 07-1. 18 (m，6H) ;LC/MS(M-I) : 189. 38。 陽(yáng)15。 連施倆I16 :制備硝辮睡腑4-(2-辮基）-嗎腑曲的方法（APL-1090)
[0152] 在室溫下，向硝徑哇嘟（1.0g，5. 26mm〇U在四氨巧喃（20血）在的溶液，加入 4-(2-徑乙基）-嗎嘟（0. 99g，7. 54mmol)。在室溫下將混合物攬拌一夜，冷卻至0°C后，將 所得的懸浮液過(guò)濾W得到黃色固體（0. 8g，收率：47% )。烙點(diǎn)：124-128°C;iH-NMR(300MHz， DMS0-d6) 5 :9. 18(d，1H)，8. 95-8. 96 (d，1H)，8. 51-8. 54(d，1H)，7. 81-7. 86(m，1H)， 7. 04-7. 07 (d，IH)，3. 50-3. 60 (m，6H)，2. 45-2. 50 (m，2H) ;LC/MS(M-I) : 189. 44。 陽(yáng)1閲 連施倆I17 :制備硝辮睡腑（N.N-二甲基享胺）曲的方法（APL-1091)
[0154] 在室溫下，向硝徑哇嘟（1.0g，5. 26mm〇U在四氨巧喃（20血）中的溶液，加入N，N-二甲基乙醇胺化84g，9. 46mmol)。在室溫下將混合物攬拌一夜，將所得的懸浮液 過(guò)濾W得到黃色固體（0. 8g，收率：55% )。烙點(diǎn)：120-124°C;1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) 5 : 9. 31 (d，IH)，8. 73 (d，IH)，8. 42-8. 45 (d，IH)，7. 64-7. 68 (m，IH)，6. 55-6. 58 (d，IH)， 3. 58-3. 62 (t，2H) ,2.79-2. 83 (t，2H) ;LC/MS(M-I) :189. 38。 陽(yáng)1巧]連施例18 :制備硝辮睡腑賴(lài)氨酸曲的方法（APL-1092)
[0156] 在室溫下，向硝徑哇嘟（1.Og，5. 26mmol)在四氨巧喃（20血）中的溶液，加入賴(lài)氨 酸（1. 15g，7.87mmol)。將混合物加熱回流并攬拌一夜。將溶液冷卻至室溫，將所得的懸浮 液過(guò)濾W得到黃色固體（1. 2g，收率：68% )。烙點(diǎn)：188-190°C;1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) 5 :9. 42 (d，IH)，8. 56 (d，IH)，8. 35-8. 38 (d，IH)，7. 51-7. 53 (m，IH)，6. 17-6. 20 (d，IH)， 3. 17-3. 20 (m，2H)，2. 76-2. 80 (t，2H)，I. 40-1. 66 (m，6H) ;LC/MS(M-I) : 189. 41。 陽(yáng)157] 連施倆I19 :制備硝辮睡腑氨基TS醇曲的方法（APL-1093)
[0158] 在室溫下，向硝徑哇嘟（1.0g，5. 26mmol)在異丙醇（20血）中的溶液，加入氨基 下S醇化95g，7. 87mmol)。將混合物加熱回流并攬拌一小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，將所 得的懸浮液過(guò)濾W得到黃色固體（l.Og，收率：61% )。烙點(diǎn)：154-158°C;iH-NMR(300MHz， DMS0-d6) 5 :9. 40-9. 43 (m，IH)，8. 57-8. 58 (m，IH)，8. 35-8. 38 (m，IH)，7. 52-7. 56 (m，IH)， 6. 22-6. 26(d，IH)，5. 10(m，3H)，3. 63(m，6H) ;LC/MS(M-1):189. 40。 陽(yáng)15引 連施例20 :制備硝辮睡腑N-甲基葡萄糖胺曲的方法（APL-1116)
[0160] 在室溫下，向硝徑哇嘟（3.Og，15.Smmol))在四氨巧喃（20血）中的溶液，加入N-甲基葡萄糖胺巧.54g，28.4mmol)。將混合物加熱至70°C并攬拌幾個(gè)小時(shí)。將溶液冷 卻至室溫，將所得的懸浮液過(guò)濾W得到黃色固體（4. 5g，收率：74% )。烙點(diǎn)：173-176°C; 1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) 5 ;9. 40(m，1H)，8. 58(dd，J= 1.甜Z，J= 3. 9Hz，1H)，8. 37(d，J =9. 9Hz，IH)，7. 54 (dd，J= 3. 9Hz，J= 9.OHz，IH)，6. 24 (d，J= 9.6Hz，IH)，3. 70-3. 35 (m， 4H)，3. 10-2. 85 (m，2H)，2. 54 (s，3H) ;LC/MS(M-I) : 189. 47。
[0161]連施例21 :制備硝辮睡腑胺曲的方法（APL-1117)
[016引在室溫下，向硝徑哇嘟（3.Og，15.Smmol))在四氨巧喃（20血）中的溶液，加入乙醇 胺（1.45g，23.7mmol)。將混合物加熱至70°C并攬拌幾個(gè)小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，將所 得的懸浮液過(guò)濾W得到黃色固體（3. 4g，收率：76% )。烙點(diǎn)：178-180°C;iH-NMR(300MHz， DMS0-d6)S:9. 43(dd，J= 2.甜z，J = 8. 9Hz，lH)，8. 57(dd，J= 2.甜z，J= 4. 2Hz，lH， 8. 39(d，J= 9. 9Hz，lH)，7. 55(dd，J = 4. 2Hz，J=8. 9Hz，lH)，6. 23(d，J = 9. 9Hz，lH)， 3. 60(t，J= 5. 6Hz，2H)，2. 19(t，J= 5. 6Hz，2H) ;LC/MS(M-1) :189. 43。 陽(yáng)16引 連施倆I22 :制備硝辮睡腑二胺曲的方法（APL-1118)
[0164] 在室溫下，向硝徑哇嘟（3.Og，15.8mmol)在四氨巧喃（20血）中的溶液，加入二乙 醇胺化49g，23. 7mmol)。將混合物加熱至70°C并攬拌幾個(gè)小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，將所 得的懸浮液過(guò)濾W得到黃色固體化39g，收率：62% )。烙點(diǎn)：142-144°C;iH-NMR(300MHz， DMS0-d6) 5 :9. 41(dd，J=I.甜z，J = 8. 7Hz，lH)，8. 61(dd，J=I.甜z，J = 3. 9Hz，lH)， 8. 40(d，J= 9. 6Hz，lH)，7. 58(dd，J = 3. 9Hz，J=8. 7Hz，lH)，6. 31(d，J = 9.6Hz，lH)， 3. 64(t，J= 5. 7Hz，2H)，3. 00(t，J= 5. 7Hz，2H) ;LC/MS(M-1) :189. 51。 陽(yáng)1巧]連施倆I23 :硝辮睡腑巧硝辮睡腑曲的溶解麼測(cè)試
[0166] 硝徑哇嘟和硝徑哇嘟鹽的溶解度的測(cè)定如下所述。結(jié)果匯總在表2中。
[0167] 1)具有不同抑值的緩沖溶液如下制備：
[016引 i.水：蒸饋水
[0169]ii.pH=1. 2的緩沖液：將7. 65mL36. 5%的鹽酸溶液用水稀釋至1000 mL;
[0170]iii.pH=4. 5的緩沖液：將18g乙酸鋼和9.8血乙酸用水稀釋至1000血；
[017Uiv.抑=5.0的緩沖液：將氨氧化鋼加入到0.2mol/L憐酸二氨鋼（NaH2P04)溶液 中直至抑調(diào)節(jié)至5.0;
[0172]V.抑=6. 0的緩沖液：將18g乙酸鋼加入到20血的乙酸溶液（IM)中，將混合物 用水稀釋至500血；
[017引Vi.抑=6.8的緩沖液：將250血0. 2M憐酸二氨鐘（KH2PO4)溶液加入到118血 0. 2M氨氧化鋼溶液中，將混合物用水稀釋至1000 mL;
[0174]Vii.抑=7. 4的緩沖液：將1. 36g憐酸氨二鐘（KH2PO4)加入到79血0. 1M氨氧化鋼溶液中，將混合物用水稀釋至200mL;和
[01巧]Viii.抑=8. 0的緩沖液：將5. 59g憐酸二氨鐘（KH2PO4)和0. 41g憐酸氨二鐘 (KH2PO4)加入至。1000 mL水中并混合。
[0176] 2)溶解度的測(cè)試通常如下進(jìn)行：
[0177] 在25±2°C的溫度，每個(gè)鹽樣品稱(chēng)取IOmg,加入到100mL容量瓶中。將0. 25血緩 沖液加入瓶中，每5分鐘用力震搖30秒。30分鐘內(nèi)觀察樣品的溶解程度。如果樣品完全溶 解，則其溶解度標(biāo)記為"> 30mg/血"。
[0178] 如果樣品未完全溶解，則加入0. 7mL同樣的緩沖液，按照同樣的震搖操作觀察溶 解程度。如果樣品完全溶解，則其溶解度標(biāo)記為"10<<30mg/mL"。
[0179] 如果樣品未完全溶解，則加入8. 5mL同樣的緩沖液，按照同樣的震搖操作觀察溶 解程度。如果樣品完全溶解，則其溶解度標(biāo)記為"K<l〇mg/mL"。
[0180] 如果樣品未完全溶解，貝陽(yáng)日入85mL同樣的緩沖液，按照同樣的震搖操作觀察溶解 程度。如果樣品完全溶解，則其溶解度標(biāo)記為"0.K<lmg/mL"。
[0181] 如果樣品還未完全溶解，則其溶解度標(biāo)記"<0.Img/mL"。
[0182]APkl078 (硝徑哇嘟膽堿鹽）的溶解度測(cè)試
[018引由于IOmgAPkl078能夠完全溶解于0. 25血水和抑=8的緩沖液中，因此其溶 解度標(biāo)記為〉30mg/血。在第二輪次測(cè)試中，將50mgAPkl078加入到100血容量瓶中，分 別加入0. 45mL的水或pH= 8的緩沖液。APkl078完全溶解，表明在運(yùn)兩種溶劑中其溶解 度大于IOOmg/血。在第立輪測(cè)試中，將50mgAPkl078加入到100血容量瓶中，分別加入 0. 045mL的水或抑=8的緩沖液。APkl078完全溶解，表明在全部S種溶劑中其溶解度大 于1000 mg/血。
[0184]表2、在從抑1. 2至抑8. 0范圍內(nèi)不同抑測(cè)試的硝徑哇嘟（APkl202)和示例性 硝徑哇嘟鹽的溶解度
[0186] NT:未測(cè)試
[0187] 表2所示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明硝徑哇嘟（化合物APk