l202)在已測所有抑，即抑1. 2 至8范圍內(nèi)的溶解度都很差（< 0.Img/ml)。硝徑哇嘟酸加成鹽，如化合物APkl071 (鹽 酸鹽）、APkl074 (氨漠酸鹽），APkl075 (硝酸鹽）和APkl076 (苯橫酸鹽）在已測所有 pH下的溶解度也很差（< 0.Img/ml，除了APkl074和APkl076W外，其在抑=I. 2下的 溶解度為1-lOmg/ml)。相反，堿加成鹽，特別是那些由金屬氨氧化物和硝徑哇嘟反應(yīng)生成 的鹽，例如化合物APkl072 (鋼鹽）和APkl077 (鐘鹽）；或胺鹽，如APkl078 (膽堿鹽）、 APkl079 (二乙胺鹽）、APkl081 (贓嗦鹽）和APkl082a-精氨酸鹽），在與生理條件一致 的抑，即抑4. 5至8下具有顯著改善的溶解度。
[0188] 因此，特定的硝徑哇嘟鹽的溶解度不一定是可預測的，運證明了本發(fā)明的令人驚 奇的發(fā)現(xiàn)：硝徑哇嘟堿加成鹽在生理pH下水性介質(zhì)中具有改善的溶解度。 陽18引 連施例24 :硝辮睡腑巧硝辮睡腑曲在比格犬中的體內(nèi)尿排泄的測定
[0190]S只體重在10-13kg范圍內(nèi)的雄性比格犬在禁食一夜后，口服施用包含75mg硝徑 哇嘟的藥片。在如下時間段收集尿液樣本：0-2、2-4、4-6、6-8、8-2地。利用配有CTC自動進 樣器、ABAPI4000 質(zhì)譜儀、和AC卵口YUPLC邸HC18 柱化l*50mm)的Agilent1100 高效 液相色譜系統(tǒng)，采用LC/MS/MS方法對尿液樣本進行分析。使用地塞米松作為內(nèi)標物。硝徑 哇嘟峰被監(jiān)測為祀點m/z= 190. 9,碎片離子144. 7。線性范圍被測定為25~5000ng/ml。 不同時間段的尿液樣本中觀測的硝徑哇嘟的含量匯總在表3中。
[0191] 表3、施用硝徑哇嘟的比格犬尿液樣本中觀測的硝徑哇嘟的含量
[0193] NA:無數(shù)據(jù)
[0194] *f(%):是指排泄的藥物總質(zhì)量相比于劑量的百分比
[0195] 采用硝徑哇嘟賴氨酸鹽APkl092重復相同研究。每只狗施用133mgAPkl092的 藥片，其相當于75mg硝徑哇嘟，W硝徑哇嘟摩爾量計。不同時間段的尿液樣本中硝徑哇嘟 的含量匯總在表4中。
[0196] 表4、施用硝徑哇嘟賴氨酸鹽的比格犬尿液樣本中觀測的硝徑哇嘟的含量
[0197]
[0199]NA:無數(shù)據(jù)
[0200] *f(% ):是指排泄的藥物總質(zhì)量相比于劑量的百分比 陽20。 連施倆I25 :硝辮睡腑巧硝辮睡腑曲在小鼠中的體內(nèi)尿排泄的測定
[020引六只體重在15-20g范圍內(nèi)的雄性CD-IICR小鼠在禁食一夜后，W41. 8mg/Kg劑量 口服施用硝徑哇嘟。在如下時間段收集尿液樣本：0-2、2-6、6-2地。由于小鼠的尿液量較 少，因此在每個采集時間點用水沖洗籠子中的采樣系統(tǒng)。根據(jù)比格犬研究（實施例24)中 使用的相同方法分析尿液樣品和沖洗樣品。不同時間段的小鼠尿液樣本中觀測的硝徑哇嘟 的含量匯總在表5中。
[0203] 表5、施用硝徑哇嘟的小鼠尿液樣本中觀測的硝徑哇嘟的含量
[0204]
[020引 *f(% ):是指排泄的藥物總質(zhì)量相比于劑量的百分比
[0206] 采用硝徑哇嘟賴氨酸鹽APkl092重復相同研究。每只小鼠W77. 7mg/kg劑量（其 相當于41. 8mg/Kg硝徑哇嘟，W硝徑哇嘟摩爾量計）施用APkl092。不同時間段的尿液樣 本和沖洗樣本中硝徑哇嘟的含量匯總在表6中。
[0207] 表6、施用硝徑哇嘟賴氨酸鹽的小鼠尿液樣本中觀測的硝徑哇嘟的含量

[0210] *f(% ):是指排泄的藥物總質(zhì)量相比于劑量的百分比
[0211] 更令人驚奇的是，實施例24和25的實驗結(jié)果表明，當相比于硝徑哇嘟自身時，根 據(jù)本發(fā)明的硝徑哇嘟堿加成鹽，特別是硝徑哇嘟賴氨酸鹽，證明體內(nèi)增加的尿排泄。如表 7(其匯總了表5和6中的結(jié)果）所示，W等同于的硝徑哇嘟的量（W摩爾量計）施用硝徑 哇嘟賴氨酸鹽后，硝徑哇嘟賴氨酸鹽顯示在比格犬尿液中藥物排泄的增加，是施用硝徑哇 嘟后的5倍多。在小鼠體內(nèi)，硝徑哇嘟賴氨酸鹽也顯示出在尿液中藥物排泄的增加，盡管增 加程度只是硝徑哇嘟的約兩倍。
[0212] 表7、硝徑哇嘟和硝徑哇嘟賴氨酸鹽在比格犬和小鼠中排泄的對比
[0214] * :在狗中，施用 75mgAPkl202,W等同于 75mgAPkl202 的量施用APkl092 ;
[021 引林：在小鼠中，W41. 8mg/Kg施用APkl202,W等同于 41. 8mg/KgAPkl202 的劑 量施用APkl092。
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[0223] 本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可W認知到，可W對上述的實施方案進行改變而不脫離其 寬泛的發(fā)明構(gòu)思。因此，應(yīng)當理解本發(fā)明并不限于所公開的特定實施方案，但其涵蓋如隨附 權(quán)利要求定義的在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的修飾。
【主權(quán)項】
1. 一種硝羥喹啉堿加成鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述鹽是堿金屬鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽，其中所述堿金屬是鈉或鉀。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述鹽是銨鹽或季銨鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽，其中所述季銨是膽堿。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述鹽是胺鹽。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽，其中所述胺選自烷基胺、雜環(huán)胺、芳香胺、雜芳香胺、堿性 氨基酸、氨基糖、多胺、烯基胺、炔基胺和脂環(huán)胺。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽，其中所述胺是取代或未取代的烷基胺，所述烷基胺選自 膽堿、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、N，N-二甲基乙醇胺、氨基丁三醇、乙醇胺和二乙醇胺。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽，其中所述胺是雜環(huán)胺，所述雜環(huán)胺選自哌嗪、吡咯烷、嗎 啉、1- (2-羥乙基）-吡咯烷和4- (2-羥乙基）-嗎啉。10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽，其中所述胺是堿性氨基酸，所述堿性氨基酸選自精氨酸 和賴氨酸。11. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽，其中所述胺是N-甲基葡萄糖胺。12. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽，其中所述胺是乙二胺。13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述鹽是通過在一種或多種溶劑中混合硝羥喹啉 和堿而獲得，所述堿選自堿金屬氫氧化物、胺、氫氧化季銨和氫氧化銨，所述溶劑選自丙酮、 甲基-異丁基酮、二氯甲烷、甲苯、吡啶、異丁腈、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇。14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的鹽，其中所述鹽在水中或pH4. 5至8. 0的水性 介質(zhì)中的溶解度至少為〇.lmg/mL。15. -種制備硝羥喹啉堿加成鹽的方法，其包括： (i) 在溶劑中混合硝羥喹啉和堿以得到硝羥喹啉堿加成鹽；和 (ii) 從所述溶劑中回收所述硝羥喹啉堿加成鹽。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述溶劑包含一種或多種選自丙酮、甲基-異丁 基酮、二氯甲烷、甲苯、吡啶、異丁腈、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇的溶劑。17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中回收步驟包括將所述硝羥喹啉堿加成鹽從溶劑 中結(jié)晶。18. -種硝羥喹啉膽堿鹽的晶體，其中在其粉末X射線衍射圖譜中，所述晶體在衍射角 (2 0 ) :9. 96、12. 12、17. 72 和 20. 08 處具有峰，且精確度為 ±0.20。19. 一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的硝羥喹 啉堿加成鹽或根據(jù)權(quán)利要求18所述的硝羥喹啉膽堿鹽的晶體和一種或多種藥學上可接受 載體。20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是緩釋的組合物。21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述組合物是液體組合物。22. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于注射施用。23. -種制備根據(jù)權(quán)利要求19-22中任一項所述的藥物組合物的方法，其包括將治療 有效量的硝羥喹啉堿加成鹽和一種或多種藥學上可接受載體相結(jié)合。24. -種在需要其的受試者中治療或預防疾病、障礙和病況的方法，其包括向所述受試 者施用根據(jù)權(quán)利要求19-22中任一項所述的藥物組合物，其中所述疾病、障礙或病況選自 尿路感染，與血管生成相關(guān)的疾病、腫瘤、和癌癥。25. -種在需要其的受試者中提供泌尿保護效果的方法，其包括向所述受試者施用根 據(jù)權(quán)利要求19-22中任一項所述的藥物組合物。
【專利摘要】本發(fā)明描述了在生理條件下具有改善的溶解度和增加的尿分泌的新型硝羥喹啉堿加成鹽。同時本發(fā)明還描述了藥物組合物和使用這些藥物組合物的治療方法。本發(fā)明涉及新型硝羥喹啉堿加成鹽，與硝羥喹啉或硝羥喹啉的其他鹽類相比，其在水溶液中具有改善的溶解度和穩(wěn)定性。本發(fā)明還涉及包含硝羥喹啉堿加成鹽的藥物組合物，和使用這些藥物組合物治療或預防疾病、障礙和病況的方法。
【IPC分類】C07D215/24
【公開號】CN105228984
【申請?zhí)枴緾N201480025681
【發(fā)明人】潘柯
【申請人】愛西里斯藥物技術(shù)有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2014年3月17日
【公告號】CA2907338A1, EP2970128A1, US20160031819, WO2014145723A1