方法。根據(jù)本發(fā)明的實施方案，該方法包 括向所述受試者施用根據(jù)本發(fā)明的含有硝徑哇嘟堿加成鹽的藥物組合物。在一個優(yōu)選實施 方案中，提供泌尿保護效果的方法提供了對抗尿路感染的保護效果。
[0109] 根據(jù)本發(fā)明的實施方案的如下實施例將進一步說明本發(fā)明的性質(zhì)。應(yīng)當理解的 是，如下實施例不限制本發(fā)明，本發(fā)明的范圍由隨附的權(quán)利要求決定。
[0110] 實施例
[0iu] 除非另有說明，溫度是指攝氏度rc);操作均在室溫或環(huán)境溫度下進行，縮寫為 "或"RT"(通常范圍為約18-25°c);使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓下（通常為4. 5-30mm隸柱）水 浴溫度達到60°C進行溶劑蒸發(fā)；通常用薄層色譜法CTLC)監(jiān)測反應(yīng)過程；烙點是未修正的； 產(chǎn)品顯示符合要求的IH-NMR和/或微量分析數(shù)據(jù)。W下常規(guī)縮寫也用于實施例中：L(升）、 HiL(毫升）、mmol(毫摩爾）、M(摩爾濃度，mol/L)、g(克）、mg(毫克）、min(分鐘）、h(小 時）、eq.(當量）、dd(雙二重峰）、d(雙重峰）、S(單重峰）、T(S重峰）、M(多重峰）。
[0112] 除非另有規(guī)定，所有溶劑和試劑均從供應(yīng)商處購買，不經(jīng)進一步純化而使用。除非 另有說明，反應(yīng)是在氮氣覆蓋下進行?；衔镌谧贤鉄簦?54納米）下可視。IH-NMR譜在 300MHz下由 300MHzNMR記錄。
[0113] 實施例1-22描述了制備不同硝徑哇嘟鹽的方法，將硝徑哇嘟和堿或酸試劑在多 種溶劑系統(tǒng)中進行反應(yīng)。通過示例而非限制的方式，表1顯示用于制備硝徑哇嘟鹽（包括 根據(jù)本發(fā)明實施方案的新型硝徑哇嘟堿加成鹽）的堿和溶劑的示例。
[0114] 表1、根據(jù)本發(fā)明的制備硝徑哇嘟鹽的方法。


[0118] I條目是指硝徑哇嘟 。"引連施例1 :制備硝辮睡腑曲酸曲的方法（APL-1071)
[0120] 向硝徑哇嘟（0.2邑，1.05臟〇1)在41111^甲醇中的懸浮液，緩慢加入1.369.36%的 鹽酸水溶液。通過過濾得到澄色固體（收率：〇. 15g，63% )?；蛘撸瑢⑾鯊交坂剑?. 5邑， 2. 63mmol)在25mL36%的鹽酸水溶液中進行回流。形成澄清的溶液，然后冷卻。通過過 濾得到黃色固體（收率：0. 33g，55% )。烙點：236-240°C;iH-NMR(300MHz，DMS0-d6) 5;9. 20 (d，IH)，9. 03-9. 05 (dd，IH)，8. 55-8. 58 (d，IH)，7. 91-7. 95 (m，IH)，7. 25-7. 28 (d，IH)。 陽1引]連施例2 :制備硝辮睡腑演酸曲的方法（APL-1074)
[0122] 向硝徑哇嘟（0. 2g，1. 05mmol)在4mL四氨巧喃中的溶液，緩慢加入1. 5eq. 40% 的漠化氨水溶液。通過過濾得到黃色固體（收率：〇.17g，60%)?；蛘?，將硝徑基哇嘟 (0.5g，2.63mmol)在25mL40%的漠化氨水溶液中進行回流。形成澄清的溶液，然后冷 卻。通過過濾得到黃色固體（收率：〇. 43g，60% )。烙點：274-276°C;iH-NMR(300MHz， DMS0-d6) 5 :9. 24-9. 28 (dd，IH)，9. 05-9. 07 (dd，IH)，8. 56-8. 59 (d，IH)，7. 95-7. 99 (m，IH)， 7. 24-7. 27(d，lH)。 陽12引 連施例3 :制備硝辮睡腑硝酸曲的方法（APL-1075)
[0124] 向硝徑哇嘟（0. 2g，1. 05mmol)在4mL四氨巧喃中的溶液，緩慢加入2.Oeq. 60% 的硝酸水溶液。通過過濾得到深黃色固體（收率：〇.21g，79%)。烙點：〉290°C; 1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) 5 :9. 20-9. 23(dd，1H)，9. 03-9. 05(dd，1H)，8. 55-8. 58(d，1H)， 7. 91-7. 96 (m，IH)，7. 21-7. 24 (d，IH)。 陽1巧]連施例4 :制備硝辮睡腑龍碼酸曲的方法（APL-1076)
[0126] 向硝徑哇嘟（0. 2g，1. 05mmol)在4mL四氨巧喃中的溶液，緩慢加入1. 5eq.苯橫 酸。通過過濾得到淡黃色固體（收率：〇. 24g，65% )。烙點：238-24rC;iH-NMR(300MHz，DMS0-d6)S: 9. 24-9. 27 (dd，IH)，9. 05-9. 06 (dd，IH)，8. 56-8. 59 (d，IH)，7. 95-7. 99 (m，IH)， 7. 58-7. 63 (m，2H)，7. 32-7. 36 (m，3H)，7. 23-7. 26 (d，IH)。 陽127]連施例5 :制備硝辮睡腑軸曲的方法（APL-1072)
[012引向硝徑哇嘟（0. 2g，1.05mmol)在4mL乙醇中的懸浮液，緩慢加入1.5eq.氨氧 化鋼。通過過濾得到澄色固體（收率：0. 15g，67%)。烙點：〉290°C;iH-NMR(300MHz， DMS0-d6) 5 :9. 43-9. 46 (dd，1H)，8. 53-8. 55 (dd，1H)，8. 39-8. 42 (d，1H)，7. 55-7. 59 (m，1H)， 6. 22-6. 26(d，lH)。 陽12引 連施例6 :制備硝辮睡腑鐘曲的方法（APL-1077)
[0130] 向硝徑哇嘟（0. 2g，1. 05mmol)在4mL四氨巧喃中的溶液，緩慢加入1血1. 5eq. 氨氧化鐘水溶液。通過過濾得到澄色固體（收率：0.20g，83%)。烙點：〉290°C; Ih-匪R(300MHz，DMS0-d6) 5 :9. 43-9. 46(dd，1田，8. 51-8. 53(dd，1H，8. 33-8. 36(d，1H)， 7. 48-7. 52 (m，IH)，6. 11-6. 14 (d，IH)。
[0131] 連施例7 :制備硝辮睡腑錠曲的方法（APL-1073)
[0132] 向硝徑哇嘟（0. 2g，1. 05mmol)在4mL四氨巧喃中的溶液，緩慢加入1. 4eq.氨氧 化錠。通過過濾得到澄色固體（收率：〇. 17g，78% )。烙點：188-192°C;iH-NMR(300MHz， DMS0-d6) 5 :9. 40-9. 43 (dd，IH)，8.56-8. 57 (dd，IH)，8.37-8. 40 (d，IH)，7. 52-7. 57 (m，IH)， 6. 21-6. 25(d，lH)。 陽13引連施例8 :制備硝辮睡腑化堿曲的方法（APL-1078)
[0134] 將硝徑哇嘟（25邑，131.6臟〇1)和膽堿（36.5邑，150.7111111〇1，在50%水溶液中）在 350mL異丙醇（IPA)中的懸浮液回流比。得到澄清溶液。真空除去溶劑后，加入IPA(1IOmL)。 然后將懸浮液加熱至60°C，得到澄清溶液。將溶液冷卻至室溫后，通過過濾得到黃色固體 (29g，收率 75. 6% )。烙點：110-113°C;1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) 5 :9. 45-9. 42(dd，J= 8. 7Hz，1.62Hz，lH)，8. 51-8. 50(dd，J= 4. 00Hz，1.55Hz，lH)，8. 35-8. 32(d，J= 9. 93Hz， 1H)，7. 50-7. 46 (m，IH) ,6.12-6. 09 (d，J= 9.90Hz，IH) ,5.34-5. 31 (t，J= 4.55Hz，IH)， 3. 84(m，2H)，3. 41-3. 38(t，J= 5. 25Hz，2H)，3. 10(s，9H)(圖I) ;LC/MS(M-1):189(圖 2); DSC:112. 50°C(圖3);粉末X射線衍射（pX畑)2 0和峰值強度值顯示于圖4中。 陽1對 連施例9 :制備硝辮睡腑二宴曲的方法（APL-1079)
[0136]向硝徑哇嘟（0. 2g，1.05mmol)在4mL四氨巧喃中的溶液，緩慢加入1.8eq.二 乙胺。通過過濾得到黃色固體（收率：〇. 20g，72% )。烙點：160-168°C;iH-NMR(300MHz， DMS0-d6) 5 :9. 41-9. 44 (dd，IH)，8. 57-8. 59 (dd，IH)，8. 37-8. 40 (d，IH)，7. 53-7. 57 (m，IH)， 6. 22-6. 25 (d，IH)，2. 92-2. 99 (dd，4H)，I. 13-1. 18 (t，6H)。 陽137]連施例10 :制備硝辮睡腑二胺曲的方法（APL-1080)
[013引向硝徑哇嘟（0. 2g，1.05mmol)在4mL四氨巧喃中的溶液，緩慢加入1.9eq.乙 二胺。通過過濾得到黃色固體（收率：0. 20g，77% )。烙點：204-206°C;iH-NMR(300MHz， DMS0-d6) 5 :9. 40-9. 43 (dd，IH)，8. 55-8. 57 (dd，IH)，8. 37-8. 40 (d，IH)，7. 52-7. 56 (m，IH)， 6. 22-6. 26(d，lH)，2. 84(s，4H)。 陽13引 連施例11 :制備硝辮睡脈嗦曲的方法（APL-1081)
[0140] 向硝徑哇嘟（0. 2g，1. 05mmol)在4mL四氨巧喃中的溶液，緩慢加入1. 5eq.贓 嗦。通過過濾得到黃色固體（收率：〇.25g，86% )。烙點：206-210°C (300MHz， DMS0-d6) 5 :9. 41-9. 44 (dd，IH)，8.58-8. 59 (d，IH)，8.36-8. 40 (d，IH)，7. 53-7. 57 (m，IH)， 6. 23-6. 26(d，lH)，2. 91(s，8H)。
[0141]連施倆I12:制備硝辮睡腑心精氨酸曲的方法（APL-1082)
[0142] 將硝徑哇嘟（0. 2g，1. 05mmol)和1.Oeq. 精氨酸在4mL異丙醇中的溶液回流一 夜。將溶液冷卻至室溫后，通過過濾得到黃色固體（收率：〇. 33g，78% )。烙點：198-200°C; iH-Mffi(300MHz，Me0D-d4)5;9.46-9.49(dd，lH)，8.71-8.72(dd，lH)，8.58-8.61(d，lH)， 7. 61-7. 70 (m，IH)，6. 67-6. 70 (d，IH)，3. 52-3. 56 (t，IH)，3. 22-3. 25 (t，2H)，I. 81-1. 89 (m， 2H) ,1.67-1. 77 (m，2H)。 。14引連施例13 :硝辮睡腑化堿曲在?^臘中的電結(jié)晶
[0144] 將硝徑哇嘟膽堿氨氧化物鹽（3. 5g)在乙臘（100血）中的懸浮液加熱至50-60°C 形成澄清溶液。將溶液冷卻至室溫后，通過過濾得到淡黃色固體狀的晶體（2. 5g，收率： 71. 4 % )。烙點：110-113°C;1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) 5 :9. 46-9. 42(dd，J= 8. 70Hz， I. 53Hz，lH)，8. 51-8. 50(dd，J= 3. 99Hz，1.41Hz，lH)，8. 35-8. 32(d，J= 8. 33Hz，lH)， 7. 50-7. 46(m，lH)，6. 12-6. 09(d，J= 9.90Hz，lH)，5. 33-5. 30 (t，J= 4. 68Hz，lH)， 3. 84(m，2H)，3. 41-3. 38(t，J= 5. 22Hz，2H)，3. 10(s，9H)(圖 5) ;LC/MS(M-1) :189(圖 6); DSC:113. 3rC(圖7);粉末X射線衍射（pX畑)2 0和峰值強度值顯示于圖8中。 。"引連施例14 :制備硝辮睡腑1-(2-辮基）-冊咯院曲的方法（APL-1088)
[014引在室溫下，向硝徑哇嘟（1.Og, 5. 26mm0U在四氨巧喃（20血）中的溶液，加入 1-(2-?乙基）-化咯燒（1. 09g，9. 46mmol)。在室溫下將混合物攬拌一夜，將所得的