一種egfr抑制劑的鹽、晶型及其用圖
【技術領域】 1^0001 ] 本發(fā)明設及4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[ (IR, 6S) -2, 5-二 氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟的不同鹽型及不同鹽型的晶型；本 發(fā)明還設及所述鹽和晶型的制備方法、包含所述鹽和晶型的藥物組合物，W及藥物組合物 的用途。
【背景技術】
[0002]表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)是一種受體型酪 氨酸激酶，在許多腫瘤中過表達和（或）發(fā)生突變，通過信號轉導控制腫瘤生長，并與新生 血管生成、腫瘤的侵襲和轉移等有密切的關系。表皮生長因子受體是細胞生長、分化和存活 的重要調節(jié)因子，其成員有：erbB-1 (EGFR,肥Rl)，erbB-2巧GFR,肥R2)，erbB-3巧GFR,肥R3) 及erbB-4巧GFR，肥R4)。它們結構相似，均由胞外配體結合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及高度保守的蛋 白酪氨酸激酶區(qū)組成。運一結構具有受體的功能，又具有胞外信號直接轉化為胞內效應的 能力，是一種新穎的跨膜傳遞方式。一旦受體與特定配體結合，就能夠通過相應的酪氨酸激 酶的自身憐酸化而激活受體，從而激活細胞內的信號傳導通路。運些信號傳遞通路包括： Ras激酶蛋白和促細胞分裂激酶蛋白MPK的活化，此二者的活化又激活細胞核內的多種蛋 白，包括細胞周期增殖的關鍵循環(huán)蛋白D1，從而導致DNA合成、細胞生長、分化。生長因子受 體的過度激活導致細胞的增殖失控，從而產(chǎn)生各種類型的過度增生疾病，如非小細胞肺癌、 乳腺癌、腦癌等。生長因子受體酪氨酸激酶的抑制被證實具有調節(jié)細胞復制失控的作用，因 此成為新型抗腫瘤藥物的祀標。 陽00引 中國專利文獻CN103102344A(申請公布號）在說明書57頁實施例6已經(jīng)公開了 4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[ (IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3. 0] 壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟的結構信息，該化合物是一種游離堿，其結構如式（I)所示。 該化合物對EGFR有很高的抑制活性，可用于治療增殖性疾病。
[0004]
[0005] 本發(fā)明提供了 4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6-{3-[ (IR, 6巧-2, 5-二 氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟的二鹽酸鹽、二硫酸鹽、二憐酸鹽、 苯橫酸鹽、二苯橫酸鹽、二草酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、巧樣酸鹽或二a-酒石酸）鹽及其 晶型。式（I)所示化合物成鹽W后在犬體內的暴露量均較游離堿的暴露量大，生物利用度 有較大改善。

【發(fā)明內容】

[0006] W下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。運些方面和其他部分在后面 有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內容 與引用文獻有差異時，W本說明書的公開內容為準。
[0007] 本發(fā)明提供了 4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6-{3-[ (IR, 6巧-2, 5-二 氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟的二鹽酸鹽、二硫酸鹽、二憐酸鹽、 苯橫酸鹽、二苯橫酸鹽、二草酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、巧樣酸鹽或二a-酒石酸）鹽及其 晶型，用于治療增殖性疾病。本發(fā)明也提供了制備所述鹽或晶型的方法，使用所述鹽或晶型 治療哺乳動物，尤其是人類增殖性疾病的方法，W及包含所述鹽或晶型的藥物組合物及其 用途。
[000引一方面，本發(fā)明提供一種式（II)所示的化合物：
[0009]
[0010] 其中：
[0011] 各X和y獨立地為1、2、3或4 ;
[0012] M為無機酸或有機酸分子。
[0013] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（II)所示的化合物，其中無機酸為：鹽酸、氨漠 酸、氨艦酸、硫酸、過硫酸、半硫酸、憐酸、硝酸、硫氯酸或碳酸；
[0014] 其中有機酸為甲酸、乙酸、徑乙酸、2, 2-二氯乙酸、丙酸、丙二酸、3-苯基丙酸、環(huán) 戊燒丙酸、異下酸、新戊酸、2-氧戊二酸、己酸、己二酸、庚酸、辛酸、癸酸、癸二酸、十一酸、乙 橫酸、2-徑基乙橫酸、乙燒-1，2-二橫酸、苯橫酸、糞-1，5-二橫酸、2-糞橫酸、環(huán)己氨橫酸、 精腦橫酸、草酸、乳酸、苯甲酸、4-乙酷氨基苯甲酸、苯下酸、藻酸、4-氨基水楊酸、硬脂酸、 抗壞血酸、精腦酸、肉桂酸、巧樣酸、重葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醒酸、粘酸、龍 膽酸、天口冬氨酸、谷氨酸、氧脯氨酸a-焦谷氨酸）、馬尿酸、乳糖醒酸、月桂酸、蘋果酸、扁 桃酸、煙酸、油酸、乳清酸、棟桐酸、撲酸、果膠醋酸、苦味酸、班巧酸、較酸或酒石酸。
[0015] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（II)所示的化合物，其為水合物、溶劑化物、結 晶、部分結晶、無定形或多晶型形式。
[0016] 一方面，本發(fā)明設及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明式（II)所示的化合物，其中 所述藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的 組合。
[0017] 另一方面，本發(fā)明設及一種使用本發(fā)明式（II)所示化合物的藥物組合物來制備 用于防護、處理或治療患者增殖性疾病，并減輕其嚴重程度的藥物的用途。
[0018] 一方面，本發(fā)明提供一種式（IIa)所示的化合物：
[0019]
[0020] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IIa)所示的化合物，其為水合物、溶劑化物、 結晶、部分結晶、無定形或多晶型形式。
[0021] 另一方面，本發(fā)明提供式（IIa)所示化合物的晶型I。
[0022] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IIa)所示化合物的晶型I，其X射線粉末衍 射圖譜在下列2 0角處具有衍射峰：4.67° ±0.2° ,13.92° ±0.2° ,14.22?！?.2。， 15.03° +0.2° ,15.24° +0.2° ,15.58° +0.2° ,17.35° +0.2° ,18.62° +0.2° , 20.35° +0.2° ,20.59° +0.2° ,21.26° +0.2° ,24.08° +0.2° ,24.44° +0.2° , 25.37° +0.2° ,25.68° +0.2° ,26.66° +0.2° ,26.83° +0.2° ,27.73° +0.2° , 28. 48?！?. 2。和 34. 82。±0. 2。。
[0023] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IIa)所示化合物的晶型I，其X射線粉末衍 射圖譜在下列20角處具有衍射峰：4.67° ±0.2°，9.31° ±0.2° ,10.15° ±0.2°， 11.42° +0.2° ,11.99° +0.2° ,12.62° +0.2° ,13.26° +0.2° ,13.92° +0.2° , 14.22° +0.2° ,15.03° +0.2° ,15.24° +0.2° ,15.58° +0.2° ,17.35° +0.2° , 17.70° +0.2° ,18.20° +0.2° ,18.62° +0.2° ,19.52° +0.2° ,20.35° +0.2° , 20.59° +0.2° ,21.26° +0.2° ,21.65° +0.2° ,21.97° +0.2° ,22.39° +0.2° , 23.01° +0.2° ,23.63° +0.2° ,24.08° +0.2° ,24.44° +0.2° ,25.37° +0.2° , 25.68° +0.2° ,26.66° +0.2° ,26.83° +0.2° ,27.28° +0.2° ,27.73° +0.2° , 28.00° +0.2° ,28.48° +0.2° ,29.40° +0.2° ,29.83° +0.2° ,31.10° +0.2° , 31.54° +0.2° ,32.16° +0.2° ,32.71° +0.2° ,34.02° +0.2° ,34.82° +0.2° , 35.45° +0.2° ,36.15° +0.2° ,36.67° +0.2° ,37.64° +0.2° ,38.33° +0.2° , 38. 80° ±0. 2。和 39. 55° ±0. 2。。
[0024] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IIa)所示化合物的晶型I，其具有基本上如圖 1所示的X射線粉末衍射圖譜。
[00巧]在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IIa)所示化合物的晶型I，其差示掃描量熱曲 線在196. 70°C±3°C處具有吸熱峰。
[00%] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IIa)所示化合物的晶型I，其具有基本上如圖 2所示的差示掃描量熱曲線。
[0027] 一方面，本發(fā)明提供一種式（IIc)所示的化合物：
[0028]
[0029] 另一方面，本發(fā)明提供式（He)所示化合物的晶型I。
[0030] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（He)所示化合物的晶型I，其X射線粉末衍 射圖譜在下列2 0角處具有衍射峰：9.07° ±0.2° ,12.45° ±0.2° ,13.96° ±0.2°， 16.50° +0.2° ,16.78° +0.2° ,17.93° +0.2° ,19.37° +0.2° ,19.84° +0.2° , 20.33° +0.2° ,20.84° +0.2° ,21.85° +0.2° ,22.10° +0.2° ,22.26° +0.2° , 22.96?！?.2。，23.67?！?.2。，24.04?！?.2。，24.62。±0.2。和27. 31?！?.2。。
[0031] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（He)所示化合物的晶型I，其X射線粉末衍 射圖譜在下列20角處具有衍射峰：6.80° ±0.2°，9.07° ±0.2° ,10.38° ±0.2°， 11.00° +0.2° ,12.45° +0.2° ,13.59° +0.2° ,13.96° +0.2° ,15.41° +0.2° , 15.67° +0.2° ,16.21° +0.2° ,16.50° +0.2° ,16.78° +0.2° ,17.93° +0.2° , 18.69° +0.2° ,19.37° +0.2° ,19.84° +0.2° ,20.33° +0.2° ,20.84° +0.2° , 21.85° +0.2° ,22.10° +0.2° ,22.26° +0.2° ,22.96° +0.2° ,23.67° +0.2° , 24.04° +0.2° ,24.62° +0.2° ,25.59° +0.2° ,26.58° +0.2° ,27.31° +0.2° , 28.26° +0.2° ,28.96° +0.2° ,30.17° +0.2° ,31.42° +0.2° ,31.70° +0.2° , 33. 37?！?.2。，：M. 97。±0.2。和 38. 18?！?.2。。
[0032] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（He)所示化合物的晶型I，其具有基本上如圖 7所示的X射線粉末衍射圖譜。
[0033] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（He)所示化合物的晶型I，其差示掃描量熱曲 線在250.95°C±3°C處具有吸熱峰。
[0034] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（He)所示化合物的晶型I，其具有基本上如圖 8所示的差示掃描量熱曲線。
[0035] 一方面，本發(fā)明提供一種式（IId)所示的化合物：
[0036]
[0037] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IId)所示的化合物，其為水合物、溶劑化物、 結晶、部分結晶、無定形或多晶型形式。
[0038] 另一方面，本發(fā)明提供式（IId)所示化合物的晶型I。
[0039] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IId)所示化合物的晶型I，其X射線粉末衍 射圖譜在下列2 0角處具有衍射峰：5.36° ±0.2° ,10.68° ±0.2° ,14.94° ±0.2°， 16.03?！?.2。，16.69?！?.2。，19. 35?！?.2。，