，包括但絕不限于，非對(duì)映 異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發(fā)明的一部 分。很多有機(jī)化合物都W光學(xué)活性形式存在，即它們有能力旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面。在描述 光學(xué)活性化合物時(shí)，前綴D、L或R、S用來(lái)表示分子手性中屯、的絕對(duì)構(gòu)型。前綴或（+)、 (-)用來(lái)命名化合物平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，（-)或1是指化合物是左旋的，前綴（+)或d 是指化合物是右旋的。運(yùn)些立體異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)是相同的，但是它們的立體結(jié)構(gòu)不一樣。 特定的立體異構(gòu)體可W是對(duì)映體，異構(gòu)體的混合物通常稱為對(duì)映異構(gòu)體混合物。50:50的對(duì) 映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，運(yùn)可能導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中沒(méi)有立體選擇性 或立體定向性。術(shù)語(yǔ)"外消旋混合物"和"外消旋體"是指等摩爾的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合 物，缺乏光學(xué)活性。
[0111] 本發(fā)明鹽或晶型的的藥物組合物、制劑、給藥和用途
[0112] 像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物包含本發(fā)明所述的化合物或本 發(fā)明所述的晶型，或它們的組合，W及藥學(xué)上可接受的載體，輔劑，或賦形劑，運(yùn)些像本發(fā)明 所應(yīng)用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲 劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體粘合劑或潤(rùn)滑劑，等等，適合于特有的目標(biāo)劑型?；钚猿?分在該藥物組合物中的含量為1-99重量％，1-95重量％，1-90重量％，1-85重量％，1-80 重量％，1-75重量％，1-70重量％，1-65重量％，1-60重量％，1-55重量％，1-50重量％， 1-45 重量 ％，1-40 重量 ％，1-35 重量 ％，1-30 重量 ％，1-25 重量 ％，1-20 重量 ％，1-15 重 量％，1-10重量％，1-5重量％。如W下文獻(xiàn)所描述的JnRemington=TheScienceand PracticeofPharmacy, 21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkin s，Philadelphia，andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology，eds.J.Swarbrick andJ.C.Bogdan, 1988-1999，MarcelDekker,NewYork,綜合此處文獻(xiàn)的內(nèi)容，表明不同的 載體可應(yīng)用于藥學(xué)上可接受的組合物的制劑和它們公知的制備方法。除了任何常規(guī)的載體 媒介與本發(fā)明所述的化合物或晶型不相容的范圍，例如所產(chǎn)生的任何不良的生物效應(yīng)或與 藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分W有害的方式產(chǎn)生的相互作用，它們的用途也是本 發(fā)明所考慮的范圍。
[0113] 可作為藥學(xué)上可接受載體的物質(zhì)包括，但并不限于，離子交換劑，侶，硬脂酸侶，卵 憐脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如憐酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鐘，飽和植物脂 肪酸的部分甘油醋混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚(yú)精蛋白，憐酸氨二鋼，憐酸氨鐘，氯化 鋼，鋒鹽，膠體娃，=娃酸儀，聚乙締化咯燒酬，聚丙締酸脂，蠟，聚乙締-聚氧丙締-阻斷聚 合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和薦糖；淀粉如玉米淀粉和±豆淀粉；纖維素和它的衍生 物如簇甲基纖維素鋼，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹(shù)膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可 豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄攬油，玉米油和豆油；二醇類化 合物，如丙二醇和聚乙二醇；醋類如乙基油酸醋和乙基月桂酸醋；瓊脂；緩沖劑如氨氧化儀 和氨氧化侶；海藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽；林格（氏）溶液；乙醇，憐酸緩沖溶液，和其他無(wú) 毒的合適的潤(rùn)滑劑如月桂硫酸鋼和硬脂酸儀，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和 香料，防腐劑和抗氧化劑。
[0114] 本發(fā)明所述的化合物或晶型的組合物可W是口服給藥，注射給藥，噴霧吸入法，局 部給藥，經(jīng)直腸給藥，經(jīng)鼻給藥，含服給藥，陰道給藥或通過(guò)植入性藥盒給藥。此處所使用的 術(shù)語(yǔ)"經(jīng)注射的"包括皮下的，靜脈的，肌內(nèi)的，關(guān)節(jié)內(nèi)的，滑膜（腔）內(nèi)的，胸骨內(nèi)的，膜內(nèi) 的，眼內(nèi)的，肝內(nèi)的，病灶內(nèi)的，和煩內(nèi)的注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選的組合物為口服給藥，向腹 膜內(nèi)給藥或靜脈注射。本發(fā)明的組合物無(wú)菌的注射方式可W是水的或油脂性的懸浮液。運(yùn) 些懸浮液可W根據(jù)公知技術(shù)采用合適的分散劑、濕潤(rùn)劑和懸浮劑按配方制造。無(wú)菌注射劑 可W是無(wú)菌注射液或懸浮液，是注射無(wú)毒的可接受的稀釋劑或溶劑，如1，3-下二醇溶液。 運(yùn)些可接受的賦形劑和溶劑可W是水，林格溶液和等滲氯化鋼溶液。更進(jìn)一步地，無(wú)菌的非 揮發(fā)性的油按照慣例可W作為溶劑或懸浮介質(zhì)。
[0115] 本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可W是W任何可接受的口服劑型進(jìn)行口服給藥，其 中包括，但并不限于，膠囊，藥片（片劑），丸粒，粉劑，持續(xù)釋放劑，水制懸浮液或溶液。關(guān)于 片劑口服使用，載體一般包括乳糖和玉米淀粉。潤(rùn)滑劑，如硬脂酸儀，都典型地被添加。對(duì) 于膠囊口服給藥，合適的稀釋劑包括乳糖和干的玉米淀粉。當(dāng)口服給藥為水制懸浮液時(shí)，其 有效成分由乳化劑和懸浮劑組成。如果想得到運(yùn)些劑型，某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑也可 W被添加。
[0116] 口服給藥的液體劑型包括，但并不限于，藥學(xué)上可接受的乳劑，微乳劑，溶液，懸浮 液，糖漿劑和馳劑。除活性化合物外，液體劑型可W包含公知的一般的惰性稀釋劑，例如，水 或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙醋，乙酸乙醋，苯甲醇，苯甲酸節(jié)醋， 丙二醇，1，3-下二醇，二甲基甲酯胺，油脂（特別是棉巧，落花生，玉米，微生物，橄攬，藍(lán)麻 和麻油），甘油，2-四氨巧喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸醋，W及它們的混合物。 除惰性的稀釋劑之外，口服組合物也可W包含輔劑如濕潤(rùn)劑，乳化劑或懸浮劑，甜味劑，調(diào) 味劑和芳香劑。
[0117] 另外，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可WW栓劑的形式直腸給藥。運(yùn)些可W通過(guò) 將試劑與合適的非灌注輔藥混合制備而成，運(yùn)種輔藥在室溫下為固體但在直腸的溫度下則 為液體，從而在直腸中烙化并釋放藥物。運(yùn)樣的物質(zhì)包括可可豆脂，蜂蠟，和聚乙二醇類。本 發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可W是局部給藥，特別是局部用藥時(shí)，設(shè)及到區(qū)域或器官的治 療目標(biāo)容易達(dá)到，如眼、皮膚或下腸道的疾病。合適的局部用藥制劑可W制備得到并應(yīng)用于 運(yùn)些領(lǐng)域或器官。
[0118] 直腸栓劑（見(jiàn)W上內(nèi)容）或合適的灌腸劑可W應(yīng)用于下部腸道的局部用藥。局部 皮膚斑也可W運(yùn)樣用藥。對(duì)于局部用藥，藥學(xué)上可接受的組合物可W按制劑方法制備成合 適的軟膏，該軟膏包含活性成分懸浮于或溶解于一個(gè)或多個(gè)載體。本發(fā)明局部給藥的載體 化合物包括，但并不限于礦物油，液體石蠟，白凡±林，丙二醇，聚氧乙締，聚氧丙締化合物， 乳化蠟和水。另外，藥學(xué)上可接受的組合物可W制備成合適的洗劑或乳劑，該洗劑或乳劑包 含活性成分懸浮于或溶于一個(gè)或多個(gè)藥學(xué)上可接受的載體。合適的載體包括，但并不限于， 礦物油，司盤-60 (脫水山梨醇單硬脂酸醋），吐溫60 (聚山梨醋60)，十六烷基醋蠟，棟桐 醇，2-辛基十二燒醇，苯甲醇和水。
[0119] 對(duì)于眼用的、藥學(xué)上可接受的組合物可W制備成制劑，如等滲的微粒化懸浮液，pH 調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水或其他水溶液，優(yōu)選地，等滲溶液和抑調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水或其他水溶液，可 W添加消毒防腐劑如苯扎氯錠。另外，對(duì)于眼用的，藥學(xué)上可接受的組合物可W按制劑配方 制備成軟膏如凡±林油。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可W通過(guò)鼻的氣溶劑或吸入劑進(jìn)行 給藥。運(yùn)樣的組合物可W根據(jù)制劑配方的公知技術(shù)制備得到，或可W制備成鹽溶液，使用苯 甲醇或其他合適的防腐劑、吸收促進(jìn)劑、碳?xì)饣衔锘蚱渌Ｒ?guī)增溶劑或分散劑來(lái)提高生 物利用度。
[0120] 注射劑，如無(wú)菌注射液或油脂性的懸浮液可W根據(jù)公知技術(shù)采用合適的分散劑、 濕潤(rùn)劑和懸浮劑按制劑配方制備得到。無(wú)菌注射劑可W是無(wú)毒的經(jīng)注射地可接受的稀釋劑 或溶劑制成的無(wú)菌注射液、懸浮液或乳液，例如，1，3-下二醇溶液?？山邮艿馁x形劑和溶劑 可W是水，林格（氏）溶液，U.S.P.和等滲氯化鋼溶液。另外，無(wú)菌的非揮發(fā)性的油按照慣 例作為溶劑或懸浮介質(zhì)。W此為目的任何溫和的非揮發(fā)性的油可W包括合成的單或二葡基 甘油二醋。另外，脂肪酸如油酸可W應(yīng)用于注射劑。 陽(yáng)121] 注射劑可W是無(wú)菌的，如通過(guò)細(xì)菌防衛(wèi)過(guò)濾器過(guò)濾，或W無(wú)菌固體組合物的形式 滲入滅菌劑，在使用前滅菌劑可W溶解于或分散于消毒水或其他無(wú)菌注射介質(zhì)中。為了延 長(zhǎng)本發(fā)明的化合物的效果，通常需要通過(guò)皮下注射或肌內(nèi)注射來(lái)減緩化合物的吸收。運(yùn)樣 可W實(shí)現(xiàn)利用液體懸浮液解決晶體或非晶體物質(zhì)水溶性差的問(wèn)題?；衔锏奈章嗜Q于 它的溶出度，依次取決于晶粒大小和晶體形狀。另外，可W通過(guò)化合物在油類賦形劑中溶解 或分散來(lái)完成化合物注射給藥的延遲吸收。 陽(yáng)122] 注射劑儲(chǔ)藏形式是通過(guò)可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交醋形成化合 物的微膠囊基質(zhì)完成的?；衔锏目蒯尡壤Q于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物 的性質(zhì)。其他可生物降解聚合物包括聚（正醋類）和聚（酸?。Ｗ⑸鋭﹥?chǔ)藏形式也可W 通過(guò)化合物嵌入與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑制備得到。
[0123]其中一些實(shí)施例是，直腸或陰道給藥的組合物為栓劑，栓劑可W通過(guò)將本發(fā)明所 述的化合物或晶型與合適的非灌注的輔料或載體混合來(lái)制備得到，如可可豆脂，聚乙二醇， 或栓劑蠟狀物，它們?cè)谑覝貫楣腆w但在體溫下則為液體，因此在陰道或銷膜腔內(nèi)便烙化釋 放活性化合物。
[0124]日服給藥的固體劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和粒劑。在運(yùn)些劑型中，活性化合 物與至少一種藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑或載體混合，如巧樣酸鋼或憐酸巧或充填劑或a) 填充劑如淀粉，乳糖，薦糖，葡萄糖，甘露醇和娃酸，b)粘合劑如簇甲基纖維素，藻酸鹽，明 膠，聚乙締化咯酬，薦糖和阿拉伯膠，C)保濕劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂，碳酸巧，±豆淀粉 或木馨淀粉，海藻酸，某些娃酸鹽和碳酸鋼，e)阻滯劑溶液如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑如季胺類 化合物，g)濕潤(rùn)劑如十六醇和單硬脂酸甘油醋，h)吸收劑如白陶±和皂±，i)潤(rùn)滑劑如滑 石粉，硬脂酸巧，硬脂酸儀，固體聚乙二醇，月桂硫酸鋼，及它們的混合物。至于膠囊，片劑和 丸劑，運(yùn)些劑型可W包含緩沖劑。
[0125] 相似類型的固體組合物可W是填充劑充滿于軟的或硬的膠囊，所使用的輔料有乳 糖和高分子的聚乙二醇等等。固體劑型像片劑，錠劑，膠囊，丸劑和粒劑可W通過(guò)包衣、加殼 如腸溶包衣和其他藥物制劑上公知的包衣方法制備得到。它們可W任選地包含遮光劑，或 優(yōu)選地，在腸道的某一部分，任意地，W延遲的方法釋放組合物中的唯一活性成分。如植入 組合物可W包含多聚體物質(zhì)和蠟狀物。
[0126] 本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物的"有效量"或"有效劑量"是指處理或減輕一個(gè)或 多個(gè)本發(fā)明所提到病癥的嚴(yán)重度的有效量。根據(jù)本發(fā)明的方法，組合物可W是任何給藥量 和任何給藥途徑來(lái)有效地用于處理或減輕疾病的嚴(yán)重程度。必需的準(zhǔn)確的量將根據(jù)患者的 情況而改變，運(yùn)取決于種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴(yán)重程度，特殊的因素，給藥方 式，等等。組合物可W和一個(gè)或多個(gè)其他治療劑聯(lián)合給藥，如本發(fā)明所討論的。
【附圖說(shuō)明】 陽(yáng)127] 圖1為式（IIa)所示化合物的晶型I的X射線粉末衍射狂RPD)圖。
[0128] 圖2為式（IIa)所示化合物的晶型I的差示掃描量熱值SC)圖。
[0129] 圖3為式（IIf)所示化合物的晶型I的差示掃描量熱值SC)圖。 陽(yáng)130] 圖4為式（He)所示化合物的晶型I的熱重分析（TGA)圖。 陽(yáng)13U圖5為式（IIa)所示化合物的晶型I的熱重分析（TGA)圖。 陽(yáng)13引圖6為式（IIf)所示化合物的晶型I的熱重分析（TGA)圖。 陽(yáng)133] 圖7為式（He)所示化合物的晶型I的X射線粉末衍射狂RPD)圖。
[0134] 圖8為式（He)所示化合物的晶型I的差示掃描量熱值SC)圖。 陽(yáng)135] 圖9為式（IId)所示化合物的晶型I的X射線粉末衍射狂RPD)圖。 陽(yáng)136] 圖10為式（IId)所示化合物的晶型I的差示掃描量熱值SC)圖。 陽(yáng)137] 圖11為式（He)所示化合物的晶型I的X射線粉末衍射狂RPD)圖。
[0138] 圖12為式（He)所示化合物的晶型I的差示掃描量熱值SC)圖。
[0139] 圖13為式（IIf)所示化合物的晶型I的X射線粉末衍射狂RPD)圖。
【具體實(shí)施方式】
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