21.08° ±0.2。，21.44?！?.2。和 32. 34° ±0.2°。
[0040] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IId)所示化合物的晶型I，其X射線粉末衍 射圖譜在下列20角處具有衍射峰：5.36° ±0.2°，9.89° ±0.2° ,10.68° ±0.2°， 14.19° +0.2° ,14.61° +0.2° ,14.94° +0.2° ,16.03° +0.2° ,16.69° +0.2° , 17.16° +0.2° ,18.62° +0.2° ,18.89° +0.2° ,19.35° +0.2° ,21.08° +0.2° , 21.44° +0.2° ,22.50° +0.2° ,23.53° +0.2° ,25.94° +0.2° ,26.67° +0.2° , 27. 31° ±0.2。，29.42° ±0.2。，32.34?！?.2。和 33.81?！?.2。。
[0041] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IId)所示化合物的晶型I，其具有基本上如圖 9所示的X射線粉末衍射圖譜。
[0042] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IId)所示化合物的晶型I，其差示掃描量熱曲 線在158. 62°C±3°C處具有吸熱峰。
[0043] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IId)所示化合物的晶型I，其具有基本上如圖 10所示的差示掃描量熱曲線。
[0044] 一方面，本發(fā)明提供一種式（He)所示的化合物：
[0045]
[0046] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（He)所示的化合物，其為水合物、溶劑化物、 結晶、部分結晶、無定形或多晶型形式。
[0047] 另一方面，本發(fā)明提供式（He)所示化合物的晶型I。
[0048] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（He)所示化合物的晶型I，其X射線粉末衍 射圖譜在下列20角處具有衍射峰：8.09° ±0.2° ,19.66° ±0.2° ,22.15。±0.2°， 23. 30?！?.2。，24. 13° ±0.2。，28. 14。±0.2。，29. 23。±0.2。和31.68?！?.2。。
[0049] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（He)所示化合物的晶型I，其X射線粉末衍 射圖譜在下列20角處具有衍射峰：8.09° ±0.2°，9.69° ±0.2° ,11.64° ±0.2°， 16.20° +0.2° ,16.56° +0.2° ,18.69° +0.2° ,19.66° +0.2° ,21.31° +0.2° , 22.15° +0.2° ,23.30° +0.2° ,24.13° +0.2° ,26.24° +0.2° ,27.18° +0.2° , 28. 14° ±0.2。，29. 23° ±0.2。，30. 05° ±0.2。和 31. 68?！?.2。。
[0050] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（lie)所示化合物的晶型I，其具有基本上如圖 11所示的X射線粉末衍射圖譜。
[0051] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（He)所示化合物的晶型I，其差示掃描量熱曲 線在 100. 66°C±3°C、146. 70°C±3°C和 236. 38°C±3°C處具有吸熱峰。
[0052] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（lie)所示化合物的晶型I，其具有基本上如圖 12所示的差示掃描量熱曲線。
[0053] 一方面，本發(fā)明提供一種式QIf)所示的化合物：
[0054]
陽化5] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（Hf)所示的化合物，其為水合物、溶劑化物、 結晶、部分結晶、無定形或多晶型形式。
[0056] 另一方面，本發(fā)明提供式（IIf)所示化合物的晶型I。
[0057] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IIf)所示化合物的晶型I，其X射線粉末衍 射圖譜在下列20角處具有衍射峰：4.86° ±0.2°，9.68° ±0.2° ,13.77° ±0.2°， 14.46° +0.2° ,18.36° +0.2° ,19.50° +0.2° ,20.03° +0.2° ,20.62° +0.2° , 21.67° +0.2° ,22.38° +0.2° ,22.69° +0.2° ,23.25° +0.2° ,24.03° +0.2° , 25. 92?！?.2。，26. 45?！?.2。和 27. 72。±0.2。。
[0058] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IIf)所示化合物的晶型I，其X射線粉末衍 射圖譜在下列20角處具有衍射峰：4.86° ±0.2°，9.68° ±0.2° ,13.77° ±0.2°， 14.46° +0.2° ,15.30° +0.2° ,16.77° +0.2° ,17.46° +0.2° ,18.36° +0.2° , 19.50° +0.2° ,20.03° +0.2° ,20.62° +0.2° ,21.67° +0.2° ,22.38° +0.2° , 22.69° +0.2° ,23.25° +0.2° ,24.03° +0.2° ,24.60° +0.2° ,25.92° +0.2° , 26.45?！?.2。，27. 72?！?.2。，29.43。±0.2。，35. 74?！?.2。和38. 16?！?.2。。
[0059] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式QIf)所示化合物的晶型I，其具有基本上如圖 13所示的X射線粉末衍射圖譜。
[0060] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式（IIf)所示化合物的晶型I，其差示掃描量熱曲 線在86. 54°C±3°C和114. 82°C±3°C處具有吸熱峰。
[0061] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明式QIf)所示化合物的晶型I，其具有基本上如圖 3所示的差示掃描量熱曲線。
[0062] 一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的 晶型或它們的組合，其中所述的藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋 劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
[0063] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其更進一步地包含治療劑，所 述治療劑選自化學治療藥物，抗增殖劑，用于治療非小細胞肺癌及表皮癌的藥物或它們的 組合。
[0064] 在另外一些實施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述的治療劑是阿 霉素（Adriamycin)，雷中白霉素巧apamycin)，Temsirolimus,依維莫司巧verolimus)， Ix油巧ilone，吉西他濱（Gemcit油ine)，環(huán)憐酷胺（切clo地OS地amide)，地塞米松 值examethasone)，依托泊巧巧toposide)，氣尿喀晚（Fluorouracil)，甲橫酸伊馬替 尼（Imatinibmes}date)，達沙替尼值asatinib)，尼羅替尼（化Iotinib)，埃羅替尼 巧rlotinib)，拉帕替尼（Xapatinib),易瑞沙（Iressa),索拉非尼（Sorafenib),舒尼替尼 (Sunitinib)，干擾素（Inte;rfe;ron)，卡銷（Carboplatin)，托泊替康（Topotecan)，紫杉醇， 長春堿，長春新堿，替莫挫胺（Temozolomide)，托西莫單抗（Tositumom油），Trabedectin, 阿瓦斯下度evacizumab)，赫賽?。═rastuzumab),西妥昔單抗（Cetuximab),帕尼單抗 (Panitumum油），或它們的組合。
[0065]另一方面，本發(fā)明提供一種使用本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的晶型或本發(fā)明所 述的藥物組合物來生產用于防護、處理或治療患者增殖性疾病，并減輕其嚴重程度的藥品 的用途。
[0066] 在其中一些實施方案中，本發(fā)明所述的用途，其中所述的增殖性疾病是轉移癌，表 皮癌，結腸癌，胃腺癌，膀脫癌，乳癌，腎癌，肝癌，肺癌，甲狀腺癌，腦瘤，頸癌，前列腺癌，膜 腺癌，CNS(中樞神經系統(tǒng)）的癌癥，惡性膠質瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化或肺纖維化。
[0067] 定義和一般術語
[0068]除非另有說明，本發(fā)明使用的所有技術和科學術語與本發(fā)明所屬領域的普通技術 人員所通常理解的具有相同含義。本發(fā)明設及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體 并入本發(fā)明。盡管在本發(fā)明的實踐或者測試中可W使用與本發(fā)明所述相似或者相同的任何 方法和物質，但是本發(fā)明中描述的是優(yōu)選的方法、設備和物質。
[0069] 式（II)所示化合物、式（IIa)所示的化合物、式（IIc)所示的化合物、式（IId)所 示的化合物、式（lie)所示的化合物或式QIf)所示的化合物包括無定形形式、結晶形式、 溶劑化物、水合物，并且還包括多晶型形式。
[0070] 在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明所述的化合物呈結晶形式并且優(yōu)選具有至少 50%結晶度，更優(yōu)選至少60%結晶度，仍更優(yōu)選至少70%結晶度并最優(yōu)選至少80%結晶 度。結晶度或結晶性可通過常規(guī)X射線衍射技術來評估。
[0071] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明所述的化合物具有從50 %、60 %、70 %、 80%或 90%至 95%、96%、97%、98%、99%或 100%結晶度。
[0072]"晶型"或"結晶形式"是指具有高度規(guī)則化學結構的固體，包括但不限于，單組分 或者多組分晶體，和/或化合物的多晶型物、溶劑化物、水合物、包合物、共晶、鹽、鹽的溶劑 化物、鹽的水合物。物質的結晶形式可通過本領域已知的許多方法得到。運種方法包括，但 不限于，烙體結晶、烙體冷卻、溶劑結晶、在限定的空間中結晶，例如，在納米孔或者毛細管 中，在表面或者模板上結晶，例如，在聚合物上，在添加劑如共結晶反分子的存在下結晶、去 溶劑、脫水、快速蒸發(fā)、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散、升華、反應結晶、反溶劑添加、研磨和 溶劑滴研磨等。結晶形式包括無水的結晶形式、部分結晶形式、結晶形式的混合物、水合物 結晶形式和溶劑化物結晶形式。
[0073] 固體通常W無定形形式或晶體形式存在。在W晶體形式存在的情況下，分子定位 于=維晶格點處。當化合物從溶液或漿狀物中重結晶時，能W不同的空間晶格排列方式結 晶，運一特性叫做"多晶型現(xiàn)象"，所具有的不同晶體形式分別被稱為一種"多晶型物"。給定 物質的不同多晶型形式可能由于一種或幾種物理特性不同而不同于彼此，如溶解度、解離 度、真實密度、結晶形狀、壓緊狀況、流動性質和/或固體狀態(tài)的穩(wěn)定性。在一種化學物質W 兩種（或更多種）多晶型物形式存在的情況下，在給定溫度下充分放置一段時間后，不穩(wěn)定 的形式通常轉變?yōu)闊崃W更穩(wěn)定的形式。當運種轉變不是很迅速時，熱力學不穩(wěn)定的形式 被稱為"亞穩(wěn)"型。通常穩(wěn)定型顯示出最高的烙點，最低的溶解度和最大的化學穩(wěn)定性。然 而，亞穩(wěn)型在正常的膽存條件下能顯示出充分的化學和物理穩(wěn)定性，從而允許其作為商品 形式使用。在運種情況下，亞穩(wěn)型盡管不很穩(wěn)定，但也能顯示出那些穩(wěn)定型所具有的合乎需 要的特性，如增強了的溶解度或較好的口服生物利用度。
[0074]"無定形"或"無定形形式"是指物質的質點（分子、原子、離子）在=維空間排列 無周期性時形成的物質，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射線粉末衍射圖。無定形是固 體物質的一種特殊的物理形式，其局部有序的結構特征，提示其與晶型物質有著千絲萬縷 的聯(lián)系。物質的無定形形式可通過本領域已知的許多方法得到。運種方法包括，但不限于， 驟冷法、反溶劑絮凝法、球磨法、噴霧干燥法、冷凍干燥法、濕法制粒法和固體分散體技術等 等。
[00巧]"溶劑"是指一種物質（典型地是一種液體），該物質能夠完全地或部分地溶解另 一種物質（典型地是一種固體）。用于本發(fā)明實施的溶劑包括但并不限于，水、乙酸、丙酬、 乙臘、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲燒、二甲基亞諷、1,4-二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙醋、下醇、叔 下醇、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、甲酯胺、蟻酸、庚燒、己燒、異丙醇、甲醇、甲 基乙基酬、^甲基-2-化咯燒酬、均=甲苯、硝基甲燒、聚乙二醇、丙醇、2-丙酬、化晚、四氨 巧喃、甲苯、二甲苯、它們的混合物等等。
[0076]"溶劑化物"是指晶體在表面上、在晶格中或者在表面上和在