晶格中具有溶劑。溶 劑化物的一個具體例子是水合物。在物質的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水 合物可W具有或者不具有除了水W外的其它溶劑。
[0077] 除非另有說明，當提及"溶劑化物"和"水合物"時，本發(fā)明意欲包括化學計量的和 非化學計量的"溶劑化物"和"水合物"。
[0078] 在運里任何設及本發(fā)明的化合物時，在適宜和方便時，應被理解為也設及相應的 溶劑化物如水合物或多晶型變型，并且也設及相應的無定形形式。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地 W分離和基本上純凈的形式存在。
[0079] 所述化合物可W是干燥的。在一些實施方案中，所述化合物是無水的。
[0080] 本發(fā)明還設及本發(fā)明所述的化合物在固體狀態(tài)的物理性質?？蒞通過控制W固體 形式獲得化合物或晶型的條件來影響運些性質。固體狀態(tài)的物理性質包括例如進行了研磨 的固體的流動性。流動性影響了處理成藥品過程中對所述物質進行處理的難易程度。當粉 狀的顆粒間不能容易地流動時，制劑專家在研制片劑或膠囊制劑時不得不考慮該事實，其 必需使用助流劑如膠體二氧化娃、滑石粉、淀粉或=價憐酸巧。
[0081] 藥物化合物另一種重要的固體狀態(tài)性質是其在水性液體中的溶解速率或該藥物 的生物利用度。因為其對口服給藥的活性成分可W達到患者血流的速率的上限施加影響， 因此活性成分在患者胃液中的溶解速率可能具有治療價值。
[0082] 例如，就溶解速率和生物利用度而言，相同藥物的不同結晶形式或無定形形式可 能在該類重要的藥學性質方面具有很大的差異。同樣，不同的結晶或無定形形式可能具有 不同的加工性質，如吸濕性、流動性等，運些性質可影響其作為用于商業(yè)制備的活性藥物的 適合性。
[0083] 在配制糖漿、馳劑和其它液體藥物的情況中，也要考慮溶解速率?；衔锏墓腆w狀 態(tài)形式也能影響其對壓縮和儲存穩(wěn)定性的行為。
[0084] 運些實際的物理特性受晶胞中分子構象和取向的影響，晶胞中分子的構象和取向 確定了物質特定的多形性。
[00化]晶型或無定形可W通過多種技術手段進行鑒別，例如X射線粉末衍射狂RPD)、紅 外吸收光譜法（IR)、烙點法、差示掃描量熱法值SC)、熱重分析法（TGA)、核磁共振法、拉曼 光譜、X射線單晶衍射、溶解量熱法、掃描電子顯微鏡（SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度 等等。
[0086]X射線粉末衍射狂RPD)可檢測晶型的變化、結晶度、晶構狀態(tài)等信息，是鑒別晶型 的常用手段。XRPD圖譜的峰位置主要取決于晶型的結構，對實驗細節(jié)相對不敏感，而其相 對峰高取決于與樣品制備和儀器幾何形狀有關的許多因素。因此，在一些實施例中，本發(fā)明 的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD圖，其基本上如本發(fā)明附圖中提供的XRPD圖所 示。同時，XRPD圖譜的2 0的量度可W有實驗誤差，不同儀器化及不同樣品之間，XRPD圖譜 的2 0的量度可能會略有差別，因此所述2 0的數(shù)值不能視為絕對的。根據(jù)本發(fā)明試驗所 用儀器狀況，衍射峰存在±0.2°的誤差容限。
[0087] 差示掃描量熱值SC)是在程序控制下，通過不斷加熱或降溫，測量樣品與惰性參 比物（常用a-Al2〇3)之間的能量差隨溫度變化的一種技術。DSC曲線的烙化峰高取決于 與樣品制備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節(jié)相對不敏感。因此，在一 些實施例中，本發(fā)明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC圖，其基本上如本發(fā)明附 圖中提供的DSC圖所示。同時，DSC圖譜可W有實驗誤差，不同儀器W及不同樣品之間，DSC 圖譜的峰位置和峰值可能會略有差別，因此所述DSC吸熱峰的峰位置或峰值的數(shù)值不能視 為絕對的。根據(jù)本發(fā)明試驗所用儀器狀況，烙化峰存在±3°C的誤差容限。
[0088] 差示掃描量熱值SC)還可用于檢測分析晶型是否有轉晶或混晶現(xiàn)象。
[0089] 化學組成相同的固體，在不同的熱力學條件下，常會形成晶體結構不同的同質異 構體，或稱為變體，運種現(xiàn)象稱為同質多晶或同質多相現(xiàn)象。當溫度和壓力條件變化時，變 體之間會發(fā)生相互轉變，此現(xiàn)象稱為晶型轉變。由于晶型轉變，晶體的力學、電學、磁學等性 能會發(fā)生巨大的變化。當晶型轉變的溫度在可測范圍內時，在差示掃描量熱值SC)圖上可 觀察到運一轉變過程，其特征在于，DSC圖具有反映運一轉變過程的放熱峰，且同時具有兩 個或多個吸熱峰，分別為轉變前后的不同晶型的特征吸熱峰。
[0090] 熱重分析（TGA)是在程序控制下，測定物質的質量隨溫度變化的一種技術，適用 于檢查晶體中溶劑的喪失或樣品升華、分解的過程，可推測晶體中含結晶水或結晶溶劑的 情況。TGA曲線顯示的質量變化取決于樣品制備和儀器等許多因素；不同儀器W及不同樣 品之間，TGA檢測的質量變化略有差別。根據(jù)本發(fā)明試驗所用的儀器狀況，質量變化存在 ±0.1%的誤差容限。
[0091] 在本發(fā)明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2 0值均W度（° )為單位。
[0092] 術語"基本上如圖所示"是指X-射線粉末衍射圖或DSC圖或拉曼光譜圖或紅外光 譜圖中至少50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至 少99 %的峰顯示在其圖中。
[0093] 當提及譜圖或/和出現(xiàn)在圖中的數(shù)據(jù)時，"峰"指本領域技術人員能夠識別的不會 歸屬于背景噪音的一個特征。
[0094] 每當公開一個具有N值的數(shù)字時，任何具有N+ 0. 01，N±0. 02，N±0. 03，N±0. 05， N±0. 07,N±0. 08,N±0. 1，N±0. 15,N±0. 2,N±l，N±2,N±l. 5,N±3,N±4,N±5,N±6， N±7,N±8,N±9,N+10,N+15,N+ 20值的數(shù)字會被明確地公開，其中"±"是指加或減。 每當公開一個數(shù)值范圍中的一個下限，化，和一個上限，RU,時，任何處于該公開了的范圍之 內的數(shù)值會被明確地公開。
[00河本發(fā)明所述的"式（I)所示化合物"為參照專利CN103102344A(申請 公布號）中實施例6的合成方法得到的4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟。 [0096] 式（II)所示化合物是式（I)所示化合物與酸形成的鹽。
[0097] 式（IIa)所示的化合物為4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(化65)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟 巧樣酸鹽。式（IIa)所示化合物的晶型I為4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟巧樣 酸鹽的晶型I。
[0098] 式（IIc)所示的化合物為4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(化6巧-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二 a-酒石酸）鹽。式（IIc)所示化合物的晶型I為4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲 氧基-6-{3-[(IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二 a-酒石酸）鹽的晶型I。
[0099] 式（IId)所示的化合物為4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(化65)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟 苯甲酸鹽。式（IId)所示化合物的晶型I為4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟苯甲 酸鹽的晶型I。
[0100] 式（lie)所示的化合物為4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(化65)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟 二鹽酸鹽。式（He)所示化合物的晶型I為4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二鹽 酸鹽的晶型I。 陽101] 式（IIf)所示的化合物為4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(化65)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟 肉桂酸鹽。式（IIf)所示化合物的晶型I為4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(13,6巧-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟肉桂 酸鹽的晶型I。 陽102] 本發(fā)明所述的化合物、鹽或晶型，它們W基本上純凈的結晶形態(tài)存在。 陽103]"基本上純凈的"是指一種化合物/鹽/晶型基本上不含另外一種或多種化合物/ 鹽/晶型，即化合物/鹽/晶型的純度至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%， 或至少95 %，或至少98 %，或至少99 %，或至少99. 5 %，或至少99. 6 %，或至少99. 7 %，或 至少99. 8%，或至少99. 9%，或化合物/鹽/晶型中含有其它化合物/鹽/晶型，所述其 它化合物/鹽/晶型在化合物/鹽/晶型的總體積或總重量中的百分比少于20%，或少于 10%，或少于5%，或少于3%，或少于1%，或少于0. 5%，或少于0. 1%，或少于0. 01%。 陽104]"基本上不含"是指一種或多種其它化合物/鹽/晶型在化合物/鹽/晶型的總體 積或總重量中的百分比少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于4%，或少于3%，或少于 2%，或少于1%，或少于0.5%，或少于0. 1%，或少于0.01%。
[0105]"相對強度"是指X-射線粉末衍射圖狂RPD)的所有衍射峰中第一強峰的強度為 100%時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。 陽106] 在本發(fā)明的上下文中，當使用或者無論是否使用"大約"或"約"等字眼時，表示在 給定的值或范圍的10 %W內，適當?shù)卦? %W內，特別是在1 %W內?；蛘?，對于本領域普通 技術人員而言，術語"大約"或"約"表示在平均值的可接受的標準誤差范圍內。
[0107] 術語"包含"為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內容，但并不排除其他方面的 內容。
[0108] 除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的結構式包括所有的同分異構形式（如對映 異構，非對映異構，和幾何異構（或構象異構））：例如含有不對稱中屯、的R、S構型，雙鍵 的狂)、似異構體，和狂)、似的構象異構體。因此，本發(fā)明式（I)、式（II)、式（IIa)、式 (lib)、式（lie)、式（lid)、式（He)或式（IIf)所示的化合物的單個立體化學異構體或其 對映異構體，非對映異構體，或幾何異構體（或構象異構體）的混合物都屬于本發(fā)明的范 圍。 陽109] 除非其他方面表明，本發(fā)明式（I)、式（II)、式（IIa)、式（lib)、式（lie)、式 (lid)、式（He)或式（IIf)所示的化合物的所有互變異構形式都包含在本發(fā)明的范圍之 內。另外，除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的式（I)、式（II)、式（IIa)、式（IIb)、式（lie)、 式（IId)、式（lie)或式（Hf)所示化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位 素。
[0110] 本發(fā)明中立體化學的定義和慣例的使用通常參考W下文獻： S.P.Parker,Ed. ,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-Hill BookCompany,NewYork;andEliel,E.andWilen,S.，"StereochemistryofOrganic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork, 1994?本發(fā)明式（I)、式（II)、式（IIa)、式 (nb)、式（lie)、式（IId)、式（He)或式（Hf)所示的化合物可^包含不對稱中屯、或手性 中屯、，因此存在不同的立體異構體。本發(fā)明式（I)、式（II)、式（IIa)、式（IIb)、式（lie)、 式（IId)、式（lie)或式（Hf)所示的化合物所有的立體異構形式