0140] 下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施 例范圍之中。
[0141] 本發(fā)明所用X射線粉末衍射分析方法為：Empyrean衍射儀，使用化-Ka福射 (45KV，40mA)獲得X射線粉末衍射圖。在單晶娃樣品架上將粉末狀樣品制備成薄層，放在旋 轉(zhuǎn)樣品臺(tái)上，在3° -40°的范圍內(nèi)W0.0168。步長進(jìn)行分析。使用化taCollector軟件 收集數(shù)據(jù)，化曲ScorePlus軟件處理數(shù)據(jù)，DataViewer軟件讀取數(shù)據(jù)。
[0142] 本發(fā)明所用差示掃描量熱值SC)分析方法為：使用帶有熱分析控制器的TAQ2000 模件進(jìn)行差示掃描量熱。收集數(shù)據(jù)并使用TAInstrumentsThermalSolutions軟件進(jìn)行 分析。將約l-5mg樣品準(zhǔn)確地稱重到帶有蓋子的特制侶相蝸中，使用1(TC/分鐘的線形加 熱裝置，從室溫至大約250°C進(jìn)行樣品分析。在使用期間，將DSC小室用干燥氮?dú)獯祾摺?br>[0143] 本發(fā)明所用熱失重（TGA)分析方法為：使用帶有熱分析控制器的TAQ500模件進(jìn) 行熱失重。收集數(shù)據(jù)并使用TAInstrumentsThermalSolutions軟件進(jìn)行分析。將約IOmg 樣品準(zhǔn)確地稱重到銷金樣品盤中，使用l〇°C/分鐘的線形加熱裝置，從室溫至大約30(TC進(jìn) 行樣品分析。在使用期間，將TGA爐室用干燥氮?dú)獯祾摺?br>[0144] 具體實(shí)施方法
[0145] 式（I)所示化合物4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟的具 體合成方法參照專利CN103102344A(申請(qǐng)公布號(hào)）中的實(shí)施例6。 陽146] 實(shí)施例陽147] 實(shí)施例1
[0148] 1、4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(lR，6巧-2,5-二氧-8-氮雜 雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二鹽酸鹽（晶型I)的制備
[0149] 將化合物 4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(lR，6S)-2,5-二 氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟（；0. 50g, 1. 02mmol)溶于甲醇 (50mL)，并將該溶液體系滴加至氯化氨的乙酸乙醋溶液中（3mol/l，6. 8mL)，室溫反應(yīng)1. 5 小時(shí)后，旋干溶劑，用乙酸乙醋打漿，濾餅60°C真空干燥至恒重，得到0. 61g淡黃色固體，產(chǎn) 率：107%。 陽1加]2、4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[ (IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜 雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二鹽酸鹽（晶型I)的鑒定 陽151] 1)通過離子色譜，測(cè)得a-實(shí)際含量為12.66%，成兩分子鹽酸鹽時(shí)a-理論含量 為12. 68%，成鹽比例為1:2。 陽15引 2)通過血pyrean X射線粉末衍射狂RPD)分析鑒定，使用化-K a福射，具有下列 W角度2 0表示的特征峰：8. 09。，9. 69。，11.64。，16. 20。，16. 56。，18. 69。，19. 66。， 21.31° ,22. 15° ,23. 30 ° ,24. 13° ,26. 24 ° ,27. 18° ,28. 14° ,29. 23 ° ,30. 05 °和 31.68°，存在±0.2°的誤差容限。 陽153] 3)通過TAQ2000差示掃描量熱值SC)分析鑒定，掃描速度為10°C/分鐘，包含 100. 66°C、146. 70°C和236. 38°C的吸熱峰，存在±3°C的誤差容限。
[0154] 4)通過TAQ500進(jìn)行熱失重（TGA)分析鑒定：升溫速率為10°C/分鐘，在室溫到約 75°C溫度范圍內(nèi)，失重為7. 233%;在大約75°C到150°C溫度范圍內(nèi)，失重為5. 891 %。結(jié)合DSC與TGA的譜圖分析，4- [ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3- [ (IR, 6巧-2, 5-二 氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二鹽酸鹽的晶型I存在3個(gè)主要 的吸熱過程，首先是在較低溫度下失去游離態(tài)的水或溶劑，然后隨著溫度升高，逐漸失去結(jié) 晶態(tài)的水或溶劑，最后烙融分解；運(yùn)=個(gè)吸熱過程在DSC上分別對(duì)應(yīng)100. 66°C附近較寬的 吸熱峰，146. 70°C和236. 38°C的吸熱峰。 陽155]實(shí)施例2 陽156] 1、4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(lR，6巧-2,5-二氧-8-氮雜 雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二硫酸鹽的制備
[0157] 乙醇回流下，將化合物4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(化65)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟 (0. 50g，1. 02mmol)溶于乙醇（10血），向體系中滴加硫酸（220. 7mg，2. 45mmol)的乙醇 (10血）溶液，回流反應(yīng)5小時(shí)后，冷卻至室溫，抽濾，真空干燥至恒重，得到536mg白色固體， 產(chǎn)率：76. 57%。
[0158]2、4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[(IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜 雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二硫酸鹽的鑒定
[0159] 1)通過離子色譜，測(cè)得S〇42實(shí)際含量為26. 63%，成兩分子硫酸鹽時(shí)SO42理論含 量為28. 63%，成鹽比例為1:2。
[0160] 2)通過TAQ2000差示掃描量熱值SC)分析鑒定，掃描速度為10°C/分鐘，包含 251. 57°C的吸熱峰，存在±3°C的誤差容限。 陽161] 實(shí)施例3 陽162] 1、4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(lR，6巧-2,5-二氧-8-氮雜 雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟苯甲酸鹽（晶型I)的制備
[0163] 室溫下，將化合物4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6- {3- [ (IR, 6S) -2, 5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇 挫嘟化OOmg, 1. 23mmol)溶解于乙酸乙醋（100血）中，向上述溶液中加入苯甲酸 (329. 5mg，2. 70mmol)的乙酸乙醋（15血）溶液，升溫至60°C加熱過夜，減壓旋蒸，MT邸室溫 打漿、抽濾、真空干燥，得到650mg白色固體，產(chǎn)率：86. 67%。
[0164] 2、4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[(IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜 雙環(huán)[4.3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟苯甲酸鹽（晶型I)的鑒定
[01化]1)通過核磁共振氨譜分析，成鹽比例為1:1。 陽166] 2)通過血pyrean X射線粉末衍射狂RPD)分析鑒定，使用化-K a福射，具有下列 W角度2 0表示的特征峰：5. 36。，9. 89。，10. 68。，14. 19。，14. 61。，14. 94。，16. 03。， 16. 69° ,17. 16° ,18. 62° ,18. 89° ,19. 35° ,21.08° ,21.44° ,22. 50 ° ,23. 53°， 25. 94。，26. 67。，27. 31。，29. 42。，32. 34。和33. 81。，存在±0.2。的誤差容限。 陽167] 3)通過TAQ2000差示掃描量熱值SC)分析鑒定，掃描速度為10°C/分鐘，包含 158.62°C的吸熱峰，存在±3°C的誤差容限。 陽16引 實(shí)施例4
[0169] 1、4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[(IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜 雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟肉桂酸鹽（晶型I)的制備
[0170] 60 °C下，將化合物4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6- {3- [ (IR, 6S) -2, 5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇 挫嘟巧OOmg, 1. 02mm〇U溶解于乙酸乙醋（40血）中，向上述溶液中加入肉桂酸 (182mg，1.23mm〇U的乙酸乙醋（IOmL)溶液，繼續(xù)加熱1比，冷卻至室溫，減壓旋蒸，得到淡 黃色固體，加入石油酸打漿，得到610mg淡黃色粉末狀固體，產(chǎn)率：93. 56%。 陽171] 2、4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[ (IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜 雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟肉桂酸鹽（晶型I)的鑒定 [0172] 1)通過核磁共振氨譜分析，成鹽比例為1:1。 陽17引 2)通過血pyrean X射線粉末衍射狂RPD)分析鑒定，使用化-K a福射，具有下列 W角度2 0表示的特征峰：4. 86。，9. 68。，13. 77。，14. 46。，15. 30。，16. 77。，17. 46。，18.36° ,19.50° ,20.03 ° ,20.62 ° ,21.67° ,22.38 ° ,22.69 ° ,23.25 ° ,24.03 °, 24. 60。，25. 92。，26. 45。，27. 72。，29. 43。，35. 74。和38. 16。，存在±0.2。的誤差容 限。 陽174] 3)通過TAQ2000差示掃描量熱值SC)分析鑒定，掃描速度為10°C/分鐘，包含 86. 54°C和114. 82°C的吸熱峰，存在±3°C的誤差容限。
[01巧]4)通過TAQ500進(jìn)行熱失重（TGA)分析鑒定：升溫速率為10°C/分鐘，在室溫到 約100°C溫度范圍內(nèi)，失重為4. 669%。結(jié)合DSC與TGA的譜圖分析，其中86. 54°C為溶劑 峰。 陽176]實(shí)施例5
[0177] 1、4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[ (IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜 雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二草酸鹽的制備
[0178] 回流下，將化合物4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(化65)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟 (200mg, 0. 409mmol)溶于甲醇（IOmL)，向體系中滴加草酸（81mg, 0. 9mmol)的甲醇(1OmT,) 溶液，繼續(xù)回流3.化，加入水（2. 5mL)不溶固體剛好溶解，冷卻至室溫，抽濾，真空干燥。 [O1W] 2、4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[ (IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜 雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二草酸鹽的鑒定
[0180] 1)通過核磁共振氨譜分析，成鹽比例為1:2。 陽181] 2)通過TAQ2000差示掃描量熱值SC)分析鑒定，掃描速度為10°C/分鐘，包含 128. 79°C的吸熱峰，存在±3°C的誤差容限。 陽182]實(shí)施例6
[0183] 1、4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[ (IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮雜 雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二憐酸鹽的制備
[0184]60 °C下，將化合物4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(lR，6S)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇 挫嘟巧OOmg, 1. 02mm〇U溶解于乙酸乙醋（40mL)中，向上述溶液中加入憐酸 (220. 6mg，2. 25mmol)的乙酸乙醋（10血）溶液，有大量白色固體析出，升溫至回流，繼續(xù)加 熱1比，冷卻至室溫，抽濾，乙酸乙醋打漿，得到668mg白色固體，產(chǎn)率：97. 52%。 陽化5] 2、4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(lR，6巧-2,5-二氧-8-氮雜 雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二憐酸鹽的鑒定
[0186] 通過離子色譜，測(cè)得PO/實(shí)際含量為29. 46 %