(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)(4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)甲酮類衍生物及 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種具有熱休克蛋白HSP90抑制活性的 (2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生 物，及其制備和應(yīng)用
【背景技術(shù)】
[0002] 熱休克蛋白對各種細(xì)胞應(yīng)激因素（比如有毒異物、化療、放射）起到關(guān)鍵的保護(hù) 作用，可以使參與維持正常細(xì)胞功能的關(guān)鍵蛋白避免錯誤折疊。熱休克蛋白HSP90在一 系列客戶蛋白的構(gòu)象成熟、穩(wěn)定及功能化方面起著重要作用，這些客戶蛋白很多是屬于原 癌基因蛋白家族，例如Bcr-Abl，Raf-1，Akt，ErbB2,EGFR，Hif和其他蛋白以及類固醇激 素受體。抑制熱休克蛋白HSP90可以觸發(fā)熱休克蛋白與客戶蛋白復(fù)合物解聚，隨后導(dǎo)致 客戶蛋白降解而失去功效，從而可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長。因此，熱休克蛋白HSP90在 不同疾病領(lǐng)域已成為重要的靶點(diǎn)，尤其是在癌癥及神經(jīng)退行性疾病中所起的作用已被確 證（SolitD.B.，etal.，DrugDiscov.Today, 2008, 13 (1-2)，38 ;TaylorD.M.，etal.，Cell StressChaperones，2007, 12, · 2.，151;YangZ.，etal.，Nat.Med.，2007, 13, · 3.，348 ; LuoW.，etal·，Proc.Natl.Acad.Sci.，2007, 104, 9511;MacarioA.J.，etal·，N.Engl. J.Med.，2005, 353, 1489;DouF.，etal.，Int.J.Mol.Sci.，2007, 8, 51)。
[0003] 此外，許多HSP90客戶蛋白在癌癥中過度表達(dá)，并且往往以變異形式，導(dǎo)致癌細(xì)胞 無限增殖和生存；而且，最近發(fā)現(xiàn)HSP90對癌細(xì)胞間的浸潤與擴(kuò)散也起到重要作用。有趣 的是，從腫瘤細(xì)胞中分離出的HSP90蛋白比從正常細(xì)胞中具有特別高的三磷酸腺苷酶活 性，因此，設(shè)計(jì)特定的化合物可以選擇性的抑制腫瘤細(xì)胞中的HSP90而不影響正常細(xì)胞的 功能是可以實(shí)現(xiàn)的（ChiosisG.，etal·，ACSChem.Biol.，2006, 1，Ii, 279;EustaceΒ·K.，et al·，NatureCellBiol.，2004, 6, · 6.，507;KogaF.，etal·，Cellcycle, 2007, 6, 1393)。
[0004] 因此，HSP90被認(rèn)為是開發(fā)癌癥治療藥物的重要靶點(diǎn)，抑制HSP90可以實(shí)現(xiàn)對多 種癌癥的治療。自從發(fā)現(xiàn)兩種天然產(chǎn)物，Geldanamycin和Radicicol，都能通過結(jié)合到熱 休克蛋白N端區(qū)域的三磷酸腺苷口袋中，人們對HSP90抑制劑的開發(fā)越來越感興趣。天然 抗生素Geldanamycin對人類的癌細(xì)胞生長顯示出了潛在的抑制作用，但是這個(gè)化合物明 顯的毒性阻止了其進(jìn)一步的臨床開發(fā)（WhitesellL.，etal·，CancerRes.，1992, 52, 1721 ; SupkoJ.G.，etal·，CancerChemother.Pharmacol.，1995, 36, 305) 〇
[0005] 目前FDA還沒批準(zhǔn)一個(gè)HSP90抑制劑作為抗癌藥物，而HSP90作為一個(gè)很有前景 的抗癌藥物靶點(diǎn)仍然吸引著醫(yī)藥界去開發(fā)新的HSP90抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，發(fā)明人經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)了（2, 4-二羥基-5-異 丙基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物具有明顯的HSP90 抑制活性。
[0007] 本發(fā)明的目的在于一方面提供一種具有如下式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙 基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其 藥學(xué)上可接受鹽：
[0008]
[0009] 其中，環(huán)A為5-10元雜環(huán)或5-10元雜芳環(huán)；
[0010] &選自氧、鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Q8烷基、齒取代G8烷基、齒取 代的Qs 烷氧基、c2s 鏈烯基、c2s 鏈炔基、c3s 環(huán)烷基、-c。s-o-r5、-c。s-c(0)r5、-c。s-c(0) or5、-c。s-o-c(0)r5、-c。s-nr6r7、-C。SC(0)NR6R7、-N(R5)-c(0)R5 或-N(R5)-c(0) 0R5 ;
[0011] R2、R；5各自獨(dú)立的選自氫*、鹵素、G8烷基、齒取代G8烷基、C3 8環(huán)烷基、Q8燒氧 基、C38環(huán)烷氧基；
[0012] R4選自氧、鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Q8烷基、C28鏈烯基、C28鏈塊 基、C3 8環(huán)烷基、3-8兀雜環(huán)基、3-8兀雜環(huán)基氧基、3-8兀雜環(huán)基硫基、C5i。芳基、C5i。芳基 氧基、C5i。芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-c。s-S(0) rR5、-C0s-0-R5、-C0s-C(0)R5、-C0s-C(0)0R5、-C0s-0-C(0)R5、-C0S-NR6R7、-C0S-C(0) NR6R7、-N(R5)-C(0)R5 或-N(R5)-C(0) 0R5 ;
[0013] 其中所述的Qs烷基、C3s環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5i。芳基或5-10元雜芳基任選 進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、G8烷基、C28鏈烯基、C28鏈 炔基、C38環(huán)烷基、3_8兀雜環(huán)基、3_8兀雜環(huán)基氧基、3_8兀雜環(huán)基硫基、C5i。芳基、C5i。芳 基氧基、C5i。芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C。s-S(0) rR5、-C0s-0-R5、-C0s-C(0)R5、-C0s-C(0)0R5、-C0s-0-C(0)R5、-C0S-NR6R7、-C0S-C(0) NR6R7、-N(R5)_C(0)R5 或-N(R5)_C(0) 0R5 的取代基所取代；
[0014] R5、R6、R7選自氧、Q4烷基、C38環(huán)烷基；
[0015] n為 0、1、2、3、4;
[0016] r為 0、1、2〇
[0017] 本文所述的"5-10元雜環(huán)"、"5-10元雜芳環(huán)"是指含一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氮、氧 或S(0)r(其中r是整數(shù)0、1、2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳的包含5至10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán) 基或雜芳基。
[0018] 作為優(yōu)選的方案，所述的（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻吩并 [2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，η優(yōu)選為1，環(huán)A 優(yōu)選5-10元含氮雜環(huán)B或5-10元含氮雜芳環(huán)B，結(jié)構(gòu)式如式（II)化合物：
[0019]
[0020] 其中，HHr如式⑴化合物所定義。
[0021] 作為進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述的（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻 吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，其環(huán)B優(yōu)選 5-7元含氮雜單環(huán)或5-7元含氮雜芳單環(huán)。
[0022] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，5-7元含氮雜單環(huán)或5-7元含氮雜芳單環(huán)優(yōu)選自以下 結(jié)構(gòu)：
[0024] 其中以以下結(jié)構(gòu)為最好：
[0025]
[0026] 作為最優(yōu)的化合物，所述的（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻吩并
[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，選自以下結(jié)構(gòu)：
[0027]
[0028] 其中，R4選自氫、Qs烷基、C2s鏈烯基、C2s鏈炔基、C3s環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8 兀雜環(huán)基氧基、3_8兀雜環(huán)基硫基、C5i。芳基、C5i。芳基氧基、C5i。芳基硫基、5_10兀雜芳基、 5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-(：。8-5(0)冰 5、-(：。8-0-1?5、-(：。8-(：(0)1? 5、-(：。8-(：(0) 0R5、-C。s-0-C(0)R5、-C。S-NR6R7、-C。S-C(0)NR6R7、-N(R5)-C(0)R5 或-N(R5)-C(0) 0R5 ;
[0029] 其中所述的Qs烷基、C3s環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5i。芳基或5-10元雜芳基任選 進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、G8烷基、C2 8鏈烯基、C2 8鏈 炔基、C3 8環(huán)烷基、3_8兀雜環(huán)基、3_8兀雜環(huán)基氧基、3_8兀雜環(huán)基硫基、C5i。芳基、C5i。芳 基氧基、C5i。芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C。s-S(0) rR5、-C0s-0-R5、-C0s-C(0)R5、-C0s-C(0)0R5、-C0s-0-C(0)R5、-C0S-NR6R7、-C0S-C(0) ^、，㈨^⑶馬或…㈨^⑴…馬的取代基所取代出^^心為^如式⑴化 合物所定義。
[0030] 進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述的（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻 吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，R4選自 氫、Q4烷基、C2 4鏈烯基、C2 4鏈炔基、C3 6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、3-6元雜環(huán)基氧基、3-6 元雜環(huán)基硫基、C5 6芳基、C5 6芳基氧基、C5 6芳基硫基、5-6元雜芳基、5-6元雜芳基氧基、 5-6 元雜芳基硫基、-C。4-S(0)rR5、-C。4-0-R5、-C。4-C(0)R5、-C。4-C(0) 0R5、-C。4-0-C(0) R5、-C。4-NR6R7、-C。4-C(0)NR6R7、-N(R5)-C(0)R5 或-N(R5)-C(0) 0R5 ;
[0031] 其中所述的Q4烷基、C3 6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、C5 6芳基或5-6元雜芳基任選進(jìn) 一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、G8烷基、C2 8鏈烯基、C2 8鏈 炔基、C3 8環(huán)烷基、3_8兀雜環(huán)基、3_8兀雜環(huán)基氧基、3_8兀雜環(huán)基硫基、C5i。芳基、C5i。芳 基氧基、C5i。芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C。s-S(0) rR5、-C0s-0-R5、-C0s-C(0)R5、-C0s-C(0)0R5、-C0s-0-C(0)R5、-C0S-NR6R7、-C0S-C(0) ^、，㈨^⑶馬或…㈨^⑴…馬的取代基所取代出^^心為^如式⑴化 合物所定義。
[0032] 更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述的（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻吩 并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，&選自氫、C14 烷基、齒取代G4烷基、C2 4鏈烯基、C2 4鏈炔基、C3 6環(huán)烷基、3_6兀雜環(huán)基、3_6兀雜環(huán)基氧 基、3-6元雜環(huán)基硫基、C5 6芳基、C5 6芳基氧基、C5 6芳基硫基、5-6元雜芳基、5-6元雜芳基 氧基、5_6 元雜芳基硫基、-C。4-S(0)rR5、-C。4-0-R5、-C。4-C(0)R5、-C。4-C(0)0R5、-C。4-0-C(0) R5、-C。4-NR6R7、-C。4-C(0)NR6R7、-N(R5)-C(0)R5 或-N(R5)-C(0) 0R5 ; &、R2、R3、R5、R6、R7、r如 式（I)化合物所定義。
[0033] 更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述的（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻 吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，R4選自 氫、甲基、乙基、三氟甲基、烯丙基、乙炔基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、批 啶基、吡咯基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、-c。4_S(0) rR5、-C。4-0-R5、-C。4-C(0)R5、-C。4-C(0) 0R5、-C。4-0-C(0)R5、-C。4-NR6R7 或-C。4-C(0)NR6R7 ; mmr如式⑴化合物所定義。
[0034] 更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，前述（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻 吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，札選自 氫！、鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、G4烷基、齒取代G4烷基、齒取代的G4烷氧基、 c2 4 鏈烯基、c2 4 鏈炔基、c3 6 環(huán)烷基、-c。4-o-r5、-c。4-c(0)r5、-c。4-c(0)or5、-c。4-o-c(0) R5、-c。4-NR6R7、-C。4C(0)NR6R7、-N(R5)-c(0)R5 或-N(R5)-c(0) 0R5 ;R2、R3、R5、R6、R7、r如式（I) 化合物所定義。
[0035] 最優(yōu)選的方案，前述（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻吩并 [2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，&、1?3各自獨(dú)立 的選自氫、鹵素、甲基、三氟甲基或Q4烷氧基。
[0036] 最優(yōu)選的化合物，包括但不限于以下化合物：
[0037]
[0039]本發(fā)明所涉及結(jié)構(gòu)式⑴化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4,6_二 氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽具 有明顯的HSP90抑制活性，具有廣闊的應(yīng)用前景。
[0040]本發(fā)明另一方面提供一種式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二 氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽的 制備方法，包括如下合成步驟：
[0042] 其中，Pgl、Pg2為羥基保護(hù)基，優(yōu)選Q6烷基、C3S環(huán)烷基、硅烷基、芐基、C2S鏈烯基、 2- 四氫呋喃基、?；?、