98]
[0199]
[0200] 結(jié)論：本發(fā)明實施例化合物對HSP90酶活性均有明顯地抑制作用。
[0201 ] 2、HSP90抑制化合物的細胞活性檢測
[0202]應用Cc丨rrUer-Glo€.發(fā)光法細胞活力檢測試劑盒（CcUTUer-(jk:t..￡.Luminescent Cell Viability Assay)檢測藥物對腫瘤細胞增殖生長的抑制作用。主要步驟如下：接種一 定數(shù)量的對數(shù)生長期細胞于96孔培養(yǎng)板。貼壁生長24小時后，加入不同濃度的藥物，每 個濃度設(shè)復孔，同時設(shè)相應濃度的溶媒對照。然后腫瘤細胞在37°C、5%C02條件下再培養(yǎng) 72h。將培養(yǎng)板及其內(nèi)容物平衡到室溫大約30分鐘，加試劑，在振蕩器上混 合內(nèi)容物2分鐘誘導細胞裂解。將培養(yǎng)板在室溫進一部孵育10-45分鐘，用酶標儀（BioTek SynergyHl)測定螢光信號值。
[0203]
[0204] 根據(jù)各濃度抑制率，采用非線性回歸方法計算半數(shù)抑制濃度IC5。。
[0205] 本發(fā)明化合物的生化學活性通過以上的試驗進行測定，測得的IC5。值見下表。
[0206]
[0207] 結(jié)論：本發(fā)明實施例化合物對BT474細胞活性均有明顯地抑制作用。
[0208] 最后應當說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制本發(fā)明， 盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應當理解，可以對 發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，所述技術(shù)方案也不會脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神 和范圍，其均應涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種具有如式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻吩并 [2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽：其中，環(huán)A為5-10元雜環(huán)或5-10元雜芳環(huán)； Ri選自氫*、鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、G 8烷基、齒取代G 8烷基、齒取代 的 Q s 烷氧基、c2 s 鏈烯基、c2 s 鏈炔基、c3 s 環(huán)烷基、-c。s-o-r5、-c。s-c(o)r5、-c。 s-c(o) or5、-c。s-o-c (0) r5、-c。s-nr6r7、-C。SC (0) NR6R7、-N (R5) -c (0) R5 或-N (r5) -c (0) 0R5 ; R2、R3各自獨立的選自氧、鹵素 、Q 8烷基、齒取代G 8烷基、C3 8環(huán)烷基、Q 8烷氧基、C3 8 環(huán)烷氧基； R4選自氫*、鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、Ci 8烷基、C2 8鏈烯基、C2 8鏈炔基、 C3 8環(huán)烷基、3-8兀雜環(huán)基、3-8兀雜環(huán)基氧基、3-8兀雜環(huán)基硫基、C5 i。芳基、C5 i。芳基氧 基、C5 i。芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C。s-S(0) rR5、-C0 s-0-R5、-C0 s-C(0)R5、-C0 s-C(0)0R5、-C0 s-0-C(0)R5、-C0 S-NR6R7、-C0 S-C(0) NR6R7、-N (R5) -C (0) R5 或-N (R5) -C (0) 0R5 ; 其中所述的Q s烷基、C3 s環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5 i。芳基或5-10元雜芳基任選進一 步被一個或多個選自鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、G 8烷基、C2 8鏈烯基、C2 8鏈塊 基、C3 8環(huán)烷基、3-8兀雜環(huán)基、3-8兀雜環(huán)基氧基、3-8兀雜環(huán)基硫基、C5 i。芳基、C5 i。芳基 氧基、C5 i。芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C。s-S(0) rR5、-C0 s-0-R5、-C0 s-C(0)R5、-C0 s-C(0)0R5、-C0 s-0-C(0)R5、-C0 S-NR6R7、-C0 S-C(0) NR6R7、-N (R5) _C (0) R5 或-N (R5) _C (0) 0R5 的取代基所取代； R5、R6、R7各自獨立地選自氫、Q 4烷基或C3 s環(huán)烷基； n 為 0、1、2、3 或 4 ; r為0、1或2。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二 氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽， 其特征在于，環(huán)A為5-10元含氮雜環(huán)B或5-10元含氮雜芳環(huán)B，結(jié)構(gòu)式如式（II)化合物 ：其中，&、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、r如權(quán)利要求1所定義。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻吩并 [2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽，其特征在于，環(huán)B 為5-7元含氮雜單環(huán)或5-7元含氮雜芳單環(huán)。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的如式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二 氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽， 其特征在于，環(huán)B選自以下結(jié)構(gòu)：5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的如式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二 氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽， 其特征在于，環(huán)B選自以下結(jié)構(gòu)：6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的如式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二 氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽， 其特征在于，選自以下結(jié)構(gòu)：其中，R4選自氫、Q s烷基、C2 s鏈烯基、C2 s鏈炔基、C3 s環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元 雜環(huán)基氧基、3_8兀雜環(huán)基硫基、C5 i。芳基、C5 i。芳基氧基、C5 i。芳基硫基、5_10兀雜芳基、 5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-(：。8-5(0)冰 5、-(：。8-0-1?5、-(：。8-(：(0)1? 5、-(：。8-(：(0) 0R5、-C。s-0-C (0) R5、-C。S-NR6R7、-C。S-C (0) NR6R7、-N (R5) -C (0) R5 或-N (R5) -C (0) 0R5 ; 其中所述的Q s烷基、C3 s環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5 i。芳基或5-10元雜芳基任選進一 步被一個或多個選自鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、G 8烷基、C2 8鏈烯基、C2 8鏈塊 基、C3 8環(huán)烷基、3-8兀雜環(huán)基、3-8兀雜環(huán)基氧基、3-8兀雜環(huán)基硫基、C5 i。芳基、C5 i。芳基 氧基、C5 i。芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C。s-S(0) rR5、-C0 s-0-R5、-C0 s-C(0)R5、-C0 s-C(0)0R5、-C0 s-0-C(0)R5、-C0 S-NR6R7、-C0 S-C(0) NR6R7、-N (R5) _C (0) R5 或-N (R5) _C (0) 0R5 的取代基所取代；札、R2、R3、R5、R6、R 7、r 如權(quán)利要求 1所定義。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的如式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二 氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽， 其特征在于，&選自氫、C14烷基、C 24鏈烯基、C24鏈炔基、C36環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、3-6 元雜環(huán)基氧基、3-6元雜環(huán)基硫基、C 5 6芳基、C5 6芳基氧基、C5 6芳基硫基、5-6元雜芳基、 5-6 元雜芳基氧基、5-6 元雜芳基硫基、-C。4-S(0)rR5、-C。4-0-R5、-C。 4-C(0)R5、-C。4-C(0) 0R5、-C。 4-0-C (0) R5、-C。4-NR6R7、-C。4-C (0) NR6R7、-N (R5) -C (0) R5 或-N (R5) -C (0) 0R5 ; 其中所述的Q 4烷基、C3 6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、C5 6芳基或5-6元雜芳基任選進一 步被一個或多個選自鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、G 8烷基、C2 8鏈烯基、C2 8鏈塊 基、C3 8環(huán)烷基、3-8兀雜環(huán)基、3-8兀雜環(huán)基氧基、3-8兀雜環(huán)基硫基、C5 i。芳基、C5 i。芳基 氧基、C5 i。芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C。s-S(0) rR5、-C0 s-0-R5、-C0 s-C(0)R5、-C0 s-C(0)0R5、-C0 s-0-C(0)R5、-C0 S-NR6R7、-C0 S-C(0) NR6R7、-N (R5) _C (0) R5 或-N (R5) _C (0) 0R5 的取代基所取代；札、R2、R3、R5、R6、R 7、r 如權(quán)利要求 1所定義。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的如式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二 氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽， 其特征在于，R4選自氫、Q 4烷基、鹵取代Q 4烷基、C2 4鏈烯基、C2 4鏈炔基、C3 6環(huán)烷基、3-6 元雜環(huán)基、3-6元雜環(huán)基氧基、3-6元雜環(huán)基硫基、C5 6芳基、C5 6芳基氧基、C5 6芳基硫基、 5-6兀雜芳基、5-6兀雜芳基氧基、5-6兀雜芳基硫基、_C。4_S(0)rR 5、_C。4-〇-R5、_C。4_C(0) R5、-C。4-C (0) 0R5、-C。4-0-C (0) R5、-C。4-NR6R7、-C。4-C (0) NR6R7、-N (R5) -C (0) R5 或-N (R5) -C (0) 0R5 %、R2、R3、R5、R6、R7、r如權(quán)利要求1所定義。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的如式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二 氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽， 其特征在于，r4選自氫、甲基、乙基、三氟甲基、烯丙基、乙炔基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基、呋 喃基、四氫呋喃基、吡啶基、吡咯基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噻吩基、噻唑基、 咪唑基、-c。4-S(0)rR 5、-c。4-0-R5、-c。4-C(0)R5、-c。 4-C(0)0R5、-c。4-0-C(0)R5、-c。 4-NR6R7 或-c。4-C(0)NR6R7 %、R2、R3、R5、R6、R7、r 如權(quán)利要求 1 所定義。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的如式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二 氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽， 其特征在于，Ri選自氫*、鹵素、羥基、疏基、氛基、硝基、置氣基、G 4烷基、齒取代G 4烷基、齒 取代的 Ci 4 烷氧基、c2 4 鏈烯基、c2 4 鏈炔基、c3 6 環(huán)烷基、-c。4-o-r5、-c。4-c (0) r5、-c。4-c (0) or5、-c。4-o-c (o) r5、-c。4-nr6r7、-C。4C (0) nr6r7、-N (r5) -c (0) R5 或-N (r5) -c (0) or5 ;r2、r3、r5、 R6、R7、r如權(quán)利要求1所定義，R4如權(quán)利要求9所定義。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的如式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二 氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽， 其特征在于，R2、R3各自獨立的選自氫、鹵素、甲基、三氟甲基或C 14烷氧基A如權(quán)利要求10 所定義，R4如權(quán)利要求9所定義。12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項所述的如式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基） (4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可 接受鹽，其特征在于，選自以下化合物：13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二 氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽的 制備方法，包括如下合成步驟：其中，Pgi、Pg2為羥基保護基，優(yōu)選Q 6烷基、C3 s環(huán)烷基、硅烷基、芐基、C2 s鏈烯基、2-四 氫呋喃基、?；?、烷氧烷基；L為離去基團，優(yōu)選鹵素，更優(yōu)選溴；Rp R2、R3、R4、R5、R6、R 7、n、r 如權(quán)利要求1所定義。14. 一種藥物組合物，其包括治療有效劑量的權(quán)利要求1所述的如式（I)化合物 (2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生 物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式（I)化合物（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（4, 6-二 氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮類衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學上可接受鹽、 或根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備用于治療癌癥、神經(jīng)退行性疾病、炎癥性疾病、 自身免疫性疾病、缺血性腦損傷藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)(4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)甲酮類衍生物及其制備和應用。具體地，本發(fā)明涉及一種具有熱休克蛋白HSP90抑制活性的(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)(4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)甲酮類衍生物(Ⅰ)，這些結(jié)構(gòu)新穎的化合物及其組合物可用于治療癌癥、神經(jīng)退行性疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、缺血性腦損傷等用途，具有廣闊的應用前景。
【IPC分類】A61P37/00, A61K31/496, A61P29/00, C07D495/04, A61P9/10, A61P25/28, A61P35/00, A61K31/5377
【公開號】CN105461733
【申請?zhí)枴緾N201410249331
【發(fā)明人】盛錫軍, 楊飛, 王春娟, 仝朝龍, 喻紅平, 徐耀昌, 包如迪
【申請人】上海翰森生物醫(yī)藥科技有限公司, 江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2014年6月6日