-C(0)0R5、-C0s-0-C(0)R5、-C0S-NR6R7、-C0S-C(0) NR6R7、-N(R5)_C(0)R5 或-N(R5)_C(0) 0R5 的取代基所取代；
[0083] "鹵取代的Qs烷基"指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷 基基團，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
[0084] "鹵取代的Qs烷氧基"烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷 氧基基團。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧 基等。
[0085] "鹵素"指氟、氯、溴或碘。
[0086] "任選"或"任選地"意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括 該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場合。例如，"任選被烷基取代的雜環(huán)基團"意味著烷基可以 但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團被烷基取代的情形和雜環(huán)基團不被烷基取代的情形。
[0087] "取代的"指基團中的一個或多個氫原子，優(yōu)選為最多5個，更優(yōu)選為1~3個氫原 子彼此獨立地被相應數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置， 本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定（通過實驗或理論）可能或不可能的 取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和（如烯屬）鍵的碳原子結合時可能是 不穩(wěn)定的。
[0088] "藥物組合物"表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或 前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。 藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進而發(fā)揮生物活性。
[0089] 下面結合實施例對本發(fā)明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發(fā)明，本發(fā)明 也并非僅局限于實施例的內容。
[0090] 本發(fā)明的化合物結構是通過核磁共振（NMR)或/和液質聯(lián)用色譜（LC-MS)來確定 的。NMR化學位移（δ)以百萬分之一（ppm)的單位給出。NMR的測定是用BrukerAVANCE-400 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜（DMS0-d6)，氘代甲醇（⑶30D)和氘代氯仿（⑶Cl3)內標 為四甲基硅烷（TMS)。
[0091] 液質聯(lián)用色譜LC-MS的測定用Agilentl200InfinitySeries質譜儀。HPLC的測定 使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀（SunfireC18150X4. 6mm色譜柱）和Waters2695-2996 高壓液相色譜儀（GiminiC18150X4. 6mm色譜柱）。
[0092] 薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，TLC采用的規(guī)格是 0. 15mm~0. 20mm，薄層層析分離純化產品采用的規(guī)格是0. 4mm~0. 5mm。柱層析一般使用 煙臺黃海硅膠200~300目硅膠為載體。
[0093] 本發(fā)明實施例中的起始原料是已知的并且可以在市場上買到，或者可以采用或按 照本領域已知的方法來合成。
[0094] 在無特殊說明的情況下，本發(fā)明的所有反應均在連續(xù)的磁攪拌下，在干燥氮氣或 氬氣氛下進行，溶劑為干燥溶劑。
[0095] 氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。氫氣氛是指 反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
[0096] 在無特殊說明的情況下，實施例中的溶液是指水溶液。反應的溫度為室溫。室溫 為最適宜的反應溫度，為20°C~30°C。
[0097] 實施例一
[0098] (2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（2-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-4,6-二氫-5H-噻 吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮
[0099]
[0100] 步驟一 ：5_異丙基-2, 4-二甲氧基苯甲醛的制備
[0101]
[0102] 將5-異丙基-2,4-二羥基苯甲醛（2.38，12.7臟〇1)溶于5〇1^干燥的01^中， 并向其中加入無水碳酸鉀（5. 43g，38mmol)，室溫下攪拌20分鐘，向反應液中滴加碘甲烷 (3. 88g, 28mmol)，加熱至60°C攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，用100mL乙酸乙酯分散稀釋殘留 物，分別用水洗，食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得粗產品2. 14g，直接用于下步 反應。LCMS:t= 2. 87min, 209. 2[M+H+]。
[0103] 步驟二：5-異丙基-2, 4-二甲氧基苯甲酸的制備
[0104]
[0105] 將5-異丙基-2,4-二甲氧基苯甲酸（2.14g,lOmmol)溶于60mLDMF和水的混合 溶劑中（V/V，3:1)，并向其中加入KMn04(2. 44g，15. 4mmol)和催化量的冰醋酸，加熱至40°C 攪拌48小時，減壓蒸去有機溶劑，并向其中加入少量的水，冰水冷卻，向其中滴加飽和的 NaHS03水溶液至體系變?yōu)榘咨?，并有大量的白色固體析出，過濾，將收集的濾液用2NHC1 水溶液酸化至pH= 3,乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮干燥得產品1. 2g，收率 44. 3 %。LCMS:t= 2. 60min，225. 1 [M+H+]。
[0106] 步驟三：3-(溴甲基）噻吩-2-羧酸甲酯的制備
[0107]
[0108] 將3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯（10g, 64mmol)溶于150mL干燥的氯仿中，并向其中 加入NBS(10. 83g，60. 82mmol)和催化量的過氧化苯甲酰，氮氣保護，加熱至70°C攪拌反應 過夜，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，食鹽水洗，經無水硫酸鈉干燥后，旋干 濾液得淺褐色油狀粗產品15g，無需分離純化，直接用于下步反應。
[0109] 步驟四：3_(氨基甲基）噻吩-2-羧酸甲酯的制備
[0110]
[0111] 將粗產品3-(溴甲基）噻吩-2-羧酸甲酯（15g，63. 8mmol)溶于NH3/ Me0H(2.0M，90mL)，在室溫下攪拌2小時，減壓蒸去溶劑得黃色油固混合物，將其均 勻分散于乙醚中，搗碎，得白色固體，過濾，乙醚洗滌得白色純品5. 8g。LCMS:t= 1. 41min, 172. 1 [M+H+] 〇
[0112] 步驟五：4, 5-二氫-6H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-6-酮的制備
[0113]
[0114] 將 3-(氨基甲基）噻吩-2-羧酸甲酯（5. 8g，33. 8mmol)，溶于Me0H/Et0H(120mL，v/ v= 1:1)混合物溶劑中，并向其中加入K2C03 (5. 15g，37. 2mmol)，攪拌，加熱至90°C， 反應8小時，冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑得粗產品，加入150mL乙酸乙酯，經水洗，食 鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得粗產品4. 7g，并直接用于下步反應。LCMS:t= 1. 61min，140. 1[M+H+] 〇
[0115] 步驟六：6-羰基-4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯的制備
[0116]
[0117]將 4, 5-二氫-6H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-6-酮（4. 7g, 33. 77mmol)溶于 120mL二 氯甲烷中，并向其中加入三乙胺（10. 25g, 101.3mmol)和催化量的DMAP(412mg，3. 38mmol)， 冰浴冷卻，滴加碳酸二叔丁基酯（14. 7g, 67. 5mmol)，室溫下攪拌3小時，用飽和碳酸氫鈉水 溶液淬滅，水洗，食鹽水洗，經無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得粗產品，經柱層析分離得 產品 1. 5g。LCMS:t= 2. 49min，140. 1 [M-100+H+]，184. 1 [M-56+H1。
[0118] 步驟七：4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯的制備
[0119]
[0120] 將 4,6_ 二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯（1.5g，6.27mmol)溶 于15mL干燥的四氫呋喃中，氮氣保護，冰水冷卻，向其中滴加硼烷二甲硫醚絡合物 (15. 67mL，31. 34mmol)，滴加完畢，緩慢加熱至40°C，并攪拌反應18小時。冰水冷卻，用少量 的甲醇淬滅反應，加入少量的水，加熱回流1小時。減壓蒸去溶劑得粗產品，經柱層析分離 得純產品 356mg，收率 25. 2 %。蟲NMR(400MHz,CDC13) :δ7. 28 (s, 1H)，6. 86 (s, 1H)，4. 64 (s， 2H)，4.51(s，2H), 1.51(s，9H)〇
[0121] 步驟八：5-溴-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯氫溴酸鹽的制備
[0122]
[0123]將 4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯（356mg，1. 58mmol)溶于 10mL氯仿中，并加入催化量的冰醋酸，冰水冷卻下滴加液溴（263mg, 1. 58mmol)，室溫下攪 拌過夜，向反應體系中加入適量的乙醚，有大量的固體析出，攪拌分散，過濾，用乙醚洗滌， 得到淺褐色產品氫溴酸鹽 410mg，收率 91%。LCMS:t= 1.53min，203.9[M+H+]，206.1[M+2 H+]。
[0124] 步驟九：（2-溴-4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）[2, 4-二甲氧 基-5_(丙烷-2-基）苯基]甲酮的制備
[0126] 將5-溴-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯氫溴酸鹽溶于15mL干燥的二氯甲 烷中，并向其中加入N，N-二異丙基乙胺（557.8mg，4.32mmol)，攪拌10分鐘，向其中加入 擬1'1](57511^，1.5臟〇1)和2,4-二甲氧基-5-(丙烷-2-基）苯甲酸（33911^，1.44臟〇1)，室 溫下攪拌反應過夜，將反應體系用二氯甲烷稀釋，水洗，食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾， 減壓濃縮得粗產品，經柱層析分離得純產品458mg，收率77. 6%。LCMS:t=3. 27min，410. 0 [M+H+]，412. 0[M+2H+]。
[0127]步驟十：[2, 4-二甲氧基-5-(丙烷-2-基）苯基]{2-[(4-甲基哌嗪-1-基）甲 基]-4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基}甲酮的制備
[0128]
[0129]將（2-溴-4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）[2, 4-二甲氧基-5-(丙 烷-2-基）苯基]甲酮（75mg，182umol)和三氟（(4-甲基哌嗪-1-基）甲基）硼酸鉀 (80mg, 365umol)溶于3mL二氧六環(huán)/水（v/v, 5:1)的混合溶劑中，并向其中加入碳酸銫 (119mg, 365umol),醋酸把（3. 5mg, 18umol)和配體Xphos(17mg, 36umol)，氮氣置換，密閉反 應管，微波條件下加熱至130°C反應1小時，冷卻至室溫，加乙酸乙酯稀釋反應液，經水洗， 食鹽水洗，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去溶劑得粗產品，經制備薄層層析分離得純 產品 35mg，收率 43 %。LCMS:t= 2. 25min, 444. 3 [M+H+]。
[0130] 步驟^^一 ：[2, 4-二羥基-5-(丙烷-2-基）苯基]{2-[(4-甲基哌嗪-1-基）甲 基]-4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基}甲酮的制備
[0131]
[0132] 將[2, 4-二甲氧基-5-(丙烷-2-基）苯基]{2_[ (4-甲基哌嗪-1-基）甲 基]-4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基}甲酮（35mg，79umol)溶于少量的無水 二氯甲烷中，冰水冷卻下滴加5mL的三溴化硼的二氯甲烷溶液（1M)，室溫下攪拌過夜，冰 水冷卻，加少量的水淬滅反應，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液將體系調至堿性，用二氯甲烷萃 取，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得粗產品，經制備薄層層析分離得純產品l〇mg，收率 32. 3%。LCMS:t= 1.99min，416. 2[M+H+]。
[0133]NMR(400MHz,MeOD)δ7. 15 (s, 1H), 6. 82 (s, 1H), 6. 38 (s, 1H), 4. 84 (s, 2H), 4. 69 ( s, 2H), 3. 76 (s, 2H), 3. 21 (dt,J= 13. 8, 6. 9Hz, 1H), 2. 73 (bs, 8H), 2. 47 (s, 3H), 1. 23 (t,J= 6. 4Hz, 6H).
[0134] 實施例二
[0135] (2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（2-(嗎啉代甲基）-4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c] 吡咯-5-基）甲酮
[0136]
[0137] 步驟一 ：（5-異丙基-2, 4-二甲氧苯基）（2-(嗎啉代甲基）-4,6-二氫-5H-噻吩 并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮的制備
[0138]
[0139]將（2-溴-4, 6-二氫-5H-噻吩并[2, 3-c]吡咯-5-基）[2, 4-二甲氧基-5-(丙 燒-2-基）苯基]甲酮（90mg，219umol)和三氟（嗎啉-4-基甲基）硼酸鉀（91mg，438umol) 溶于3mL二氧六環(huán)/水（v/v，5:l)的混合溶劑中，并向其中加入碳酸銫（143mg，438umol), 醋酸把（4. 2mg, 22umol)和配體Xphos(20mg, 44umol)，氮氣置換，密閉反應管，微波條件下 加熱至130°C反應1小時，冷卻至室溫，加乙酸乙酯稀釋反應液,經水洗，食鹽水洗,并用無 水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去溶劑得粗產品，經制備薄層層析分離得純產品30mg，收率 31. 7%。LCMS:t= 2. 20min, 431. 2[M+H+]。
[0140] 步驟二：（2, 4-二羥基-5-異丙基苯基）（2-(嗎啉代甲基）-4, 6-二氫-5H-噻吩 并[2, 3-c]吡咯-5-基）甲酮的制備