二苯并喹嗪類化合物實(shí)體及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是提供具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、安定、治療高血 壓、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂癥、戒毒、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性、延緩或 減輕心肌缺血再灌注損傷等作用的二苯并喹嗪生物堿類化合物實(shí)體及其用途一鹽酸羅 通定結(jié)晶水合物及其制備和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 化學(xué)藥物的多晶型在藥物研究中具有重要地位。在藥物學(xué)領(lǐng)域，藥物晶型和藥物 水合物或藥物溶劑化合物的研究工作已列于國(guó)家十二五重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)的研 究范圍?；衔锏娜軇┗衔锇ㄋ衔锖茉缇驮谒幬镏斜容^多的被制備和應(yīng)用，譬如美 國(guó)藥典36版、歐洲藥典6. 1版以及中國(guó)藥典2010版收載的抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺常溫在固 體以一水合物形式存在，該化合物實(shí)體在40°C左右就開(kāi)始失去結(jié)晶水，72°C左右就失去全 部結(jié)晶水。最近二十多年以來(lái)，不僅是具有同一個(gè)分子式藥物的晶型不斷被發(fā)現(xiàn)，而且具有 同一母體但不同分子式藥物溶劑化合物的研究也不斷取得新的進(jìn)展。甚至調(diào)節(jié)血糖藥物達(dá) 格列嗪都在研究以達(dá)格列嗪丙二醇水合物為核心的藥物制劑，該抗糖尿病藥物達(dá)格列嗪不 僅含有水，而且還含有有機(jī)溶劑丙二醇。這是一個(gè)含有兩分子有機(jī)溶劑的溶劑化合物，盡管 丙二醇的毒性大于水。
[0003] 熱分析方法在材料科學(xué)、化學(xué)或藥物分析等中具有重要的價(jià)值和地位，能單獨(dú)用 來(lái)檢測(cè)化合物的多晶型或過(guò)程中晶型的變化（李增余，《熱分析》，清華大學(xué)出版社，1987 年8月第一版）。差熱分析法（DTA)是較為常用的分析方法，它既可用于物質(zhì)的定性鑒 另IJ，也可用于定量分析，早在1968年的第二屆國(guó)際熱分析會(huì)議上，就被Barta等用來(lái)鑒定 未知化合物。國(guó)外許多國(guó)家的藥典早已收載差熱分析法，該方法尤其對(duì)于具不同晶型的同 一化合物的鑒別具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。十幾年前，差熱分析法在我國(guó)不僅在化工、制藥系統(tǒng)就 已廣為應(yīng)用，而且在復(fù)雜的中藥鑒別中也開(kāi)始應(yīng)用（張漢明，等，珍珠粉及其偽品的差熱分 析研究，中成藥，1999, 21 (4): 173-175)。在晶型研究中，差示掃描（DSC)可完成藥物純度 評(píng)估、鑒別、多晶態(tài)分析等多項(xiàng)研究（朱兵，劉繼濤.DSC在藥物分析中的應(yīng)用，流程工業(yè)， 2008,15:64-66)，（林克江，陳衛(wèi)，尤啟冬.差示掃描量熱法檢測(cè)那格列奈多晶型，藥學(xué) 學(xué)報(bào)，2002, 37(1) :46-49)。而藥物的多晶型并非在罕見(jiàn)或昂貴的溶劑中才能制備，通過(guò)常 用的溶劑、溫度、時(shí)間等或其它細(xì)微的改變能出乎意料的獲得化合物的多晶型（杜青，平其 能.鹽酸丁螺環(huán)酮的多晶型研究，中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000,31(2):102-104)。在熱分析領(lǐng) 域，TG-DTA或TG-DSC的聯(lián)用更是給化合物的分析帶來(lái)更多的便利。
[0004] 鹽酸羅通定系二苯并喹嗪生物堿類化合物，鹽酸羅通定具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、安 定、治療高血壓、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂癥、治療海洛因等藥物 依賴性、戒毒、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性、延緩或減輕心肌缺血再灌注損傷、鈣拮抗劑、保肝作 用、防止內(nèi)臟牽連反應(yīng)等作用。目前公開(kāi)的文獻(xiàn)僅報(bào)道了鹽酸羅通定及母體化合物羅通 定的藥理與臨床應(yīng)用狀況等，如參考文獻(xiàn)：文獻(xiàn)1、閔清，等，左旋四氫巴馬亭對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn) 性肝損傷的作用，中藥藥理與臨床2006 ;22(3、4)99 ;文獻(xiàn)2、杜遠(yuǎn)東，趙玉珍，羅通定的藥 理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展，西北藥學(xué)雜志，2012, 27 (1) :91-93 ;文獻(xiàn)3、趙娜，等，左旋四 氫巴馬汀在治療藥物成癮中的應(yīng)用研究進(jìn)展，中國(guó)藥物依賴性雜志，2011，20(1) :8-12 ; 文獻(xiàn)4、龐君，周昕，顱痛定對(duì)小兒咳嗽的療效探討，菏澤醫(yī)專學(xué)報(bào)，1999,11(3) :39 ;文 獻(xiàn)5、王云嬌，等，羅通定片鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用的實(shí)驗(yàn)研究，中藥材，2006年第29卷第7期， P713-714 ;文獻(xiàn)6、孫聊東，孫英國(guó)，羅通定治療快速型心律失常76例，中國(guó)新藥與臨床雜 志，1999, 18(3) :185-186 ;等。但到目前為止，國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有公開(kāi)的文獻(xiàn)報(bào)道本發(fā)明的鹽酸 羅通定結(jié)晶水合物及其制備方法和用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所涉及的是具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、安定、治療高血壓、抗心律失常、功能 性消化不良、止咳、抗精神分裂癥、治療海洛因等藥物依賴性、戒毒、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥 性、延緩或減輕心肌缺血再灌注損傷、鈣拮抗劑、保肝作用、防止內(nèi)臟牽連反應(yīng)等作用的 二苯并喹嗪生物堿類化合物，即鹽酸羅通定結(jié)晶水合物及其制備和用途，其分子式為 C21H25N04 · HC1 · η H20,其中，η = 0· 50、0· 75 等。
[0006] 本發(fā)明獲得的鹽酸羅通定結(jié)晶水合物，令人驚奇的是，含有結(jié)晶水的鹽酸羅通定 的引濕性遠(yuǎn)低于鹽酸羅通定無(wú)水物，含有結(jié)晶水的鹽酸羅通定水合物比鹽酸羅通定無(wú)水物 更能穩(wěn)定的存在，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，易于制成制劑。此外，無(wú)水物的潮解使得在處理時(shí)要隔 絕空氣防止粘連等，而結(jié)晶性的水合物具有良好的滑動(dòng)性，從而改善制劑的可操作性。再 者，結(jié)晶固體具有高于無(wú)定形形式和低結(jié)晶度形式的化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性，它們還可 表現(xiàn)為提高的吸濕性、本體性能和或流動(dòng)性。
[0007] 令人驚奇的是，特征性的，本發(fā)明的結(jié)晶水合物的熱分析（TG-DSC或者TG-DTA等） 圖譜顯示出失重平臺(tái)具有強(qiáng)烈的對(duì)應(yīng)的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出鹽酸羅通定結(jié)晶水合物 [C 21H25N04 · HC1 · 0· 5H20、C21H25N04 · HC1 · 0· 75Η20]等，用卡爾費(fèi)休法測(cè)定水分結(jié)果與熱分 析結(jié)果相吻合。
[0008] 即使同一化合物的不同晶型的制備或獲得，在藥物學(xué)上都具有現(xiàn)實(shí)或潛在或未來(lái) 的意義或價(jià)值，更不用說(shuō)是同一藥物不同結(jié)晶水合物的獲得對(duì)藥物學(xué)上都具有現(xiàn)實(shí)或潛在 或未來(lái)的意義或價(jià)值，相關(guān)藥物晶體和藥物結(jié)晶水合物的工作已列于國(guó)家十二五重大新藥 創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)的研究范圍。新的晶體的藥物上的有用的化合物的發(fā)現(xiàn)提供了新的機(jī)會(huì) 一便提高藥物產(chǎn)品的作用特性，它擴(kuò)大了制劑科學(xué)家設(shè)計(jì)例如具有目標(biāo)釋放曲線或者其它 期望特性的藥物的藥物劑型而獲得的材料的庫(kù)，藥物的化合物的庫(kù)的建設(shè)非常重要，不僅 是對(duì)比研究用等，本領(lǐng)域需要鹽酸羅通定新的結(jié)晶水合物或其新的晶形。
[0009] 本發(fā)明的鹽酸羅通定結(jié)晶水合物，為類白色或或微黃色的結(jié)晶，能穩(wěn)定存儲(chǔ)。將 鹽酸羅通定結(jié)晶水合物和無(wú)水物樣品進(jìn)行引濕性試驗(yàn)：取鹽酸羅通定無(wú)水物和本發(fā)明的水 合物約2g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重，在25°C、相對(duì)濕度為65%，分別于試驗(yàn)Oh 和12h取樣，計(jì)算引濕增重的百分率，結(jié)果顯示，無(wú)水物引濕性比本發(fā)明的結(jié)晶水合物具有 顯著的差異，本發(fā)明的鹽酸羅通定結(jié)晶水合物能更好地穩(wěn)定存儲(chǔ)結(jié)果見(jiàn)表1。由此可見(jiàn)，本 發(fā)明的鹽酸羅通定結(jié)晶水合物，能穩(wěn)定存儲(chǔ)。將上述鹽酸羅通定結(jié)晶水合物樣品分別密閉 于遮光的西林瓶中進(jìn)行6個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，參照鹽酸羅通定的2010版中國(guó)藥典二部 的含量測(cè)定方法，測(cè)定本發(fā)明不同的實(shí)施例1、實(shí)施例3法制備的鹽酸羅通定結(jié)晶水合物， 出人意料地發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)前后本發(fā)明的鹽酸羅通定結(jié)晶水合物的含量沒(méi)有明顯變化（40°C， RH75% ) 〇
[0010] 表ι·引濕試驗(yàn)結(jié)果
[0011]
[0012]
[0013] 二苯并喹嗪生物堿類化合物--鹽酸羅通定結(jié)晶水合物制備方法包括：
[0014] 方法A.稱取羅通定或羅通定溶劑合物（重量單位克，g)加到一反應(yīng)容器中，加 2-20倍量（體積重量比=ml :g)的水、CfC6的低分子醇中的一種或幾種中到反應(yīng)容器中， 攪拌下加鹽酸溶液或通氯化氫氣體，攪拌，調(diào)節(jié)溶液pH至4. 0以下，放置、冷卻，待沉淀充分 析出、過(guò)濾，將所得固體用冷的CfQ；的低分子醇、c2 c6的低分子腈、c3-cs的低分子酮、c2-c s 的低分子醚、c2-cs低分子酯中的一種或幾種洗滌所得固體，過(guò)濾，干燥，得本發(fā)明的異喹啉 類化合物一鹽酸羅通定結(jié)晶水合物。
[0015] 或者方法B.將羅通定或羅通定溶劑合物（重量單位克，g)加到一反應(yīng)容器中，在 其中加2-20倍量（體積重量比=ml :g)的水、Q-Ce的低分子醇中的一種或幾種，攪拌下加 鹽酸溶液或通氯化氫氣體，攪拌使溶解，使溶液pH值至4. 0以下，于濾液中加(；-(；的低分 子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C s的低分子酮、C2-Cs的低分子醚、C2-〇JS分子酯中的的一種或 幾種，放置，冷卻，使結(jié)晶充分析出，過(guò)濾，用冷的Ci-Q的低分子醇、C 2-Cs的低分子醚中的一 種或幾種洗滌固體，過(guò)濾，得固體，將所得固體用水與CfC6的低分子醇、C 2 C6的低分子腈、 c3-cs的低分子酮、c2-cs的低分子醚、c 2-cs低分子酯中的一種或幾種，進(jìn)行一次或多次重結(jié) 晶，過(guò)濾，洗滌，干燥，得本發(fā)明的二苯并喹嗪類化合物一鹽酸羅通定結(jié)晶水合物。
[0016] 本發(fā)明產(chǎn)物的結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑優(yōu)選自：水與甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙醚、異 丙醚、丙酮、異己酮、乙酸乙酯中的一種或幾種。
[0017] 本發(fā)明中的低級(jí)醇或低分子醇的碳原子數(shù)定義為Ci-Q(即：1_6個(gè)碳原子的醇）， 如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等；2-6個(gè)碳原子的低級(jí)腈的碳原子數(shù)定義為（：2