學(xué)上可接受的鹽。
[0042] 藥學(xué)上可接受的等滲調(diào)節(jié)劑可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、轉(zhuǎn)化 糖、麥芽糖、右旋糖酐、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉等中的一種或幾種。
[0043] 去熱源和除菌方式可以是加入配液量0. 005~3%的活性炭去熱源，微孔濾膜除 菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管 式、中空纖維式或圓盒式等，優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對(duì)分子質(zhì)量為5萬(wàn) 至30萬(wàn)的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對(duì)分子質(zhì)量3000~60000 的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對(duì)分子質(zhì)量3000~20000的超濾膜。
[0044] 本發(fā)明的鹽酸羅通定結(jié)晶水合物，適用于制備下列對(duì)人或哺乳動(dòng)物的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、 催眠、安定、治療高血壓、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂癥、戒毒、逆轉(zhuǎn)腫 瘤細(xì)胞耐藥性、延緩或減輕心肌缺血再灌注損傷等治療或預(yù)防方面的藥物方面的應(yīng)用。
[0045] 用量用法：一般情況下，于成人，取本發(fā)明鹽酸羅通定水合物10~100mg的小水針 于0. 9%氯化鈉或者5~10%葡萄糖20~500亳升中，作靜脈推注或滴注，每日1~2次； 肌內(nèi)注射：取本發(fā)明藥物10~l〇〇mg小水針劑，進(jìn)行肌內(nèi)注射，每日1~2次；兒童減半量 以上使用。經(jīng)胃腸道給藥制劑的劑量，一般情況下為口服：鎮(zhèn)痛，50mg/片，成人一次2~4 片；助眠，成人一次1~3片；一日3次，兒童減半量以上使用。
【附圖說(shuō)明】
[0046] 圖1為鹽酸羅通定0. 5水合物的熱分析圖譜（實(shí)施例1);
[0047] 圖2為鹽酸羅通定0. 5水合物的X粉末衍射圖譜（實(shí)施例1);
[0048] 圖3為鹽酸羅通定0. 75水合物的熱分析圖譜（實(shí)施例3);
[0049] 圖4為鹽酸羅通定0· 75水合物的X粉末衍射圖譜（實(shí)施例3)
[0050] 圖5為鹽酸羅通定0· 75水合物的X粉末衍射圖譜（實(shí)施例3)
【具體實(shí)施方式】
[0051] 除了在實(shí)施例中以及另有指示時(shí)，說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的所有的數(shù)值應(yīng)被 理解為在所有的實(shí)例中以術(shù)語(yǔ)"約"進(jìn)行修飾，因此，除非有相反的指示，本說(shuō)明書(shū)和所附的 權(quán)利要求書(shū)中所給出的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以根據(jù)通過(guò)本公開(kāi)內(nèi)容所尋求的所需要性 質(zhì)而改變，最起碼地，并且不是意欲限制等同原則權(quán)利要求范圍的應(yīng)用，每個(gè)數(shù)值參數(shù)應(yīng)考 慮有效數(shù)字的數(shù)和常規(guī)四舍五入方法來(lái)解釋。
[0052] 雖然設(shè)定公開(kāi)內(nèi)容的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值。但是在具體實(shí)施例中所 給出的數(shù)值被盡可能精確地報(bào)道，任意數(shù)值本質(zhì)上包含某些由在它們各自的測(cè)試中發(fā)現(xiàn)的 標(biāo)準(zhǔn)偏差所必然產(chǎn)生的誤差。
[0053] 需要指出的是，除非文中明確地另外說(shuō)明，在本說(shuō)明書(shū)和附加的權(quán)利要求中使用 的單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"以及"該"包括指代物的復(fù)數(shù)形式，所以，例如。如果提及含有 "一種化合物"的組合物時(shí)包括兩種或多種化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文 明確地另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"或"通常包括"和/或"。
[0054] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"得到"是指有價(jià)值的含量或純度水平分離得到的化合物，所述 的含量和純度水平包括但不限于大于90 %、95 %、96 %、97 %、98 %和99 %的含量和純度水 平。所述的含量或純度水平可以通過(guò)關(guān)于鹽酸羅通定的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的滴定法或紫 外分光光度法或高效液相色譜測(cè)定。采用傅立葉變換紅外光譜儀測(cè)定樣品紅外光譜數(shù)據(jù)， 所使用的儀器包括Nexus智能型傅立葉變換紅外光譜儀（Thermo Nicolet)等。
[0055] 本"溶劑合物"在此處是指還包括滲入到晶體結(jié)構(gòu)中的溶劑分子的分子、原子和/ 或離子的晶型，溶劑合物的溶劑分子可處于規(guī)則排列和/或無(wú)序排列，本發(fā)明的溶劑合物 是溶劑水合物。
[0056] 多晶型在此處是指具有相同的化學(xué)組成但形成晶體的分子、原子和/或離子的空 間排列不同的晶體。
[0057] 藥物組合物：本文所用"藥物組合物"是指藥物的組合物，所述的藥物組合物可以 含有至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
[0058] 本文所用"藥學(xué)上可接受的賦形劑"是指適用于本文所偶提供的化合物給藥的藥 用載體或溶媒，其包括本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適用于特定給藥方式的任何此類(lèi)載體，例如， 用于胃腸外、真皮內(nèi)、皮下、或局部應(yīng)用的溶液劑或懸浮劑可以包括無(wú)菌稀釋劑（例如，注 射用水、鹽溶液、不揮發(fā)油等）；合成的脂肪溶媒（例如，聚乙二醇、甘油、丙二醇等）；抗菌 劑（例如，芐醇、對(duì)羥基丙甲酸甲酯、對(duì)羥基丙甲酸乙酯等）；抗氧化劑（例如，抗壞血酸、亞 硫酸氫鈉等）；螯合劑（例如，Η)ΤΑ等）；緩沖劑（磷酸鹽、檸檬酸鹽等）；和或用于滲透壓 調(diào)節(jié)物質(zhì)（如，氯化鈉、葡萄糖等），或他們的混合物。另外的例子包括，當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，適 當(dāng)?shù)妮d體包括生理鹽水、磷酸鹽緩沖液和含有增稠劑的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇等以及 他們的混合物。
[0059] 作為非限定性實(shí)例，鹽酸羅通定結(jié)晶水合物可以任選與一種或多種藥學(xué)上可接受 的賦形劑混合，并且可以以下列形式口服給藥：片劑、膠囊、可分散散劑、顆粒劑或含有例如 約0. 05-5%助懸劑的混懸劑、滴丸劑、眼科制劑、或以無(wú)菌溶液劑或混懸劑的形式胃腸外 給藥，所述混懸劑在等滲介質(zhì)中并含有〇. 05-5 %的助懸劑，這些藥物制劑可以含有例如約 25%至約90%的活性成分以及載體，更通常含有5%至60% (重量）的活性活性成分。
[0060] 為了進(jìn)一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是 應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)或效果，而不是對(duì)本發(fā)明權(quán)利 要求的限制，本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。
[0061] 紅外光譜：溴化鉀壓片，測(cè)定樣品紅外光譜數(shù)據(jù)，所使用的儀器包括美國(guó)熱電公司 NICOLET 5700FTIR Spectrometer，Nexus 智能型傅立葉變換紅外光譜儀（Thermo Nicolet) 等。
[0062] 熱分析方法
[0063] 熱分析測(cè)試條件：Setaram公司Setsys 16,樣品量3-10mg左右，升溫速度：10K/ min, Ν2流速：50ml/min，溫度：室溫~400°C左右。
[0064] 在本發(fā)明中，令人意外的是，特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析（TG-DTA或者 TG-DSC)圖譜的失重平臺(tái)下具有對(duì)應(yīng)的吸熱峰，其熱分析圖譜約在30-125°C之間的失重平 臺(tái)下對(duì)應(yīng)顯示有明顯的吸熱峰，失重前表現(xiàn)明顯的平臺(tái)，熱分析圖譜顯示出鹽酸羅通定結(jié) 晶水合物，卡爾費(fèi)休法測(cè)試佐證該失重為水分子。
[0065] 粉末X衍射法
[0066] 利用D/MX- III A X射線(xiàn)衍射儀，電壓：30-60kv，電流：約30-100mA，掃描速度： 10° /min,步長(zhǎng)：0.02° /步；銅革E，單色器：石墨單色器；波長(zhǎng)wavelength (A): 1.54,衍射 角2 Θ，掃描范圍3-60°，測(cè)定了鹽酸羅通定結(jié)晶水合物的粉末X射線(xiàn)衍射圖，全部峰位置 在±0. 2° 2 Θ內(nèi)；或利用德國(guó)Bruker公司的D8AdVance X射線(xiàn)衍射儀，波長(zhǎng)(A) : 1. 54,衍 射角2 Θ，掃描范圍3-60°，其它（電壓、電流等指標(biāo)）大約同前，對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)量。本說(shuō)明 書(shū)中的各附圖與實(shí)施例中的數(shù)據(jù)互為佐證（圖4、圖5為實(shí)施例3的圖譜和數(shù)據(jù)）。
[0067] 具體實(shí)施例
[0068] 實(shí)施例1鹽酸羅通定0. 5水合物的制備取羅通定的細(xì)粉6. 22g于250ml燒瓶中， 加水50ml，攪拌，加熱，加適量的4M的鹽酸溶液，攪拌，控制溶液pH = 1. 5以下，繼續(xù)攪拌4 小時(shí)左右，過(guò)濾，減壓稍濃縮后，放置，慢慢冷卻到0 °C左右，放置，待沉淀充分析出，過(guò)濾，所 得固體物用冰冷的水以及少量冰冷的乙醇洗滌三次，抽濾，將所得結(jié)晶攤薄，25°C左右鼓風(fēng) 干燥3小時(shí)，再50°C左右干燥5小時(shí)左右，得類(lèi)白色固體5. 53克；鑒別：1)取本實(shí)施例制 備的產(chǎn)物l〇mg，加2ml水使其溶解，加入重鉻酸鉀試液1滴，即產(chǎn)生黃色沉淀；(2)取本實(shí)施 例制備的產(chǎn)物l〇mg，加2ml水溶解，加稀鐵氰化鉀試液1滴，即產(chǎn)生黃色沉淀，逐漸變成綠 色，稍加熱，逐漸變成藍(lán)色；（3)比旋度取本實(shí)施例制備的產(chǎn)物，精密稱(chēng)定，加水溶解并定量 稀釋制成每lml中含10mg (按無(wú)水物計(jì)算）的溶液，在25°C時(shí)依法測(cè)定（中國(guó)藥典2010年 版二部附錄VI E)，比旋度為-232°以上；卡氏法測(cè)定水分為2. 56%，熱分析TG-DTA:平臺(tái) 失重約2. 495%，這與樣品含有0.5個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果（理論值2. 33%)在誤差范圍內(nèi)（見(jiàn) 附圖 1);紅外光譜：v KBrnaxcm 4620. 9、3559. 6、3434. 6、3000. 5、2938. 9、2840. 1、2686. 6、 2534.4、1615.3、1518.8、1496.1、1462. 7、1428.0、1396.6、1359.4、1339. 3、1282. 8、1262. 0、 1235. 6、1128. 4、1090. 7、1061. 6、1036. 5、1019. 0、991. 8、948. 6、902. 6、8