_(：6，如乙腈、丙 腈等；3-8個碳原子的酮的低分子酮定義為C 3-Cs，包括丙酮、丁酮、戊酮、己酮、異己酮等； 2-8個碳原子的低級醚或低分子醚定義為C2-Cs，如乙醚、異丙醚、丁醚等；2-8個碳原子的低 分子酯定義為C2-Cs，如乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯等；關于任何一類描述為"低分子"、 "低級"化合物的碳原子數(shù)量的標記方法只要在本申請的文本中出現(xiàn)一次，其它任何未進行 標記的描述為"低分子"的同類化合物的碳原子數(shù)與本文中已經(jīng)標明的數(shù)量是一致的。
[0018] 本發(fā)明的產(chǎn)物的干燥方式可以為在不同溫度（如10_60°C)、干燥時間（如，0.5小 時到數(shù)日）、或附有其它干燥劑（包括硅膠，五氧化二磷、無水氯化鈣、無水硫酸鈉等）的環(huán) 境條件下、或使用常壓或減壓的方式對最后的產(chǎn)物進行干燥。其干燥溫度優(yōu)選在60°C或以 內，更優(yōu)選在35-50°C左右。
[0019] 鹽酸羅通定無水物的制備可由本發(fā)明的結晶水合物經(jīng)不同的干燥方法獲得，其制 備可在不同溫度（如25-KKTC，優(yōu)選40-80°C)、干燥時間（數(shù)小時到數(shù)日）、或附有其它干 燥劑（包括硅膠，分子篩、五氧化二磷、氫氧化鈉、無水碳酸鈉、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無 水硫酸鎂等）的環(huán)境條件下、或并使用常壓或減壓的方式對最后的產(chǎn)物進行干燥，也可先 由無水苯混合放置數(shù)日處理或蒸餾帶水的方法，并結合本文中描述的其它干燥方法干燥后 獲得。
[0020] 鹽酸羅通定的含量測定參照2010版中國藥典二部的的鹽酸羅通定的含量測定方 法。本發(fā)明的化合物的水分測定采用卡爾費休法，使用甲醇與甲酰胺等為溶劑。
[0021 ] 粉末X衍射通?？捎脕肀碚骱?或鑒別多晶形，對于粉末X衍射在表征和/或鑒別 時，在報告峰值前使用修飾語"約"。鑒于峰值的固有變化，這是固態(tài)化學領域的慣常做法。 粉末圖譜峰的2 θχ-軸值的通常準確度在±0.2° 2 Θ級別上，因此，以"約8.0° 2 Θ出現(xiàn) 的粉末X衍射峰意指當在大多數(shù)X-射線衍射儀上測量時，峰可能在7. 8° 2 Θ與8. 2° 2 Θ 之間。峰強度的變化是各晶體在樣品容器中相對于外部X-射線源如何取向的結果，取向作 用不提供關于晶體的結構信息。
[0022] 本發(fā)明在一方面，提供鹽酸羅通定的不同的結晶水合物或多晶型。
[0023] 本發(fā)明在一方面，提供鹽酸羅通定結晶水合物的不同新晶型。
[0024] 本發(fā)明在另一方面，提供鹽酸羅通定不同的結晶水合物的制備方法。
[0025] 本發(fā)明在另一方面提供一種藥用組合物，其中包括任何一種或多種由本發(fā)明的方 法制備的鹽酸羅通定水合物，和一種或多種藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的組合物。
[0026] 本發(fā)明實施例1和實施例2制備的鹽酸羅通定的結晶水合物為較細的粉末，而實 施例3和實施例4制備的鹽酸羅通定的結晶水合物為顆粒狀，在流動性等不同方面各有特 點，為未來的制劑研究提供更多的選擇。
[0027] 本發(fā)明進一步提供制備藥物制劑的方法，其中包括任何一種或多種由本發(fā)明的方 法制備的鹽酸羅通定水合物和至少一種或藥學可接受的賦形劑的合并。
[0028] 本發(fā)明進一步提供鹽酸羅通定水合物，在制備用于治療人或哺乳動物的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn) 靜、催眠、安定、治療高血壓、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂癥、戒毒、逆 轉腫瘤細胞耐藥性、延緩或減輕心肌缺血再灌注損傷等治療或預防用的藥物組合物中的用 途。本發(fā)明的鹽酸羅通定水合物相對人體對羅通定吸收的缺陷，更有優(yōu)勢。
[0029] 本發(fā)明的鹽酸羅通定結晶水合物，其用途在于，用于制備含有鹽酸羅通定結晶水 合物的藥用組合物上的應用，該藥用組合物含有藥學上接受的賦形劑、稀釋劑或載體；該藥 用組合物在藥物制劑形式上可表現(xiàn)為，在制備注射用凍干粉針制劑、或小水針注射劑、大輸 液制劑、經(jīng)胃腸道給藥制劑、眼部給藥制劑上的應用，固體制劑或經(jīng)胃腸道給藥制劑選自片 劑、膠囊、顆粒劑、滴丸劑、軟膠囊劑，眼部給藥制劑包括滴眼液和眼用凝膠等。
[0030] 本發(fā)明的鹽酸羅通定水合物的固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑等；片 劑（包括普通片、口含片、速崩片、泡騰片等）、膠囊（包括陰道用膠囊）、顆粒劑，其中可含 有藥學上可接受的填充劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環(huán)糊精、山梨醇、甘露醇、 磷酸鈣、氨基酸等；藥學上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑（十二烷基硫酸鈉等）；藥學上可 接受的潤濕劑和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡 咯烷酮、海藻酸及其鹽；藥學上可接受的潤滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇 4000 - 8000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學上可接受的甜味劑和香精，如阿 斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等。
[0031] 用于制備片劑或膠囊填充物得組合物可以通過濕法制粒在制備，在濕法制粒過程 中，一些或全部的活性成分或粉末形式的賦形劑被混合，然后再液體的存在下進一步混合， 這導致粉末凝塊成為粒子。將該粒子過篩和或研磨，干燥，然后過篩，到期望的粒度，該粒 子然后可以制成片劑，或者在制備前加入其它賦形劑，例如助流劑和/或潤滑劑。本發(fā)明 產(chǎn)物的片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、軟膠囊劑等，其主藥和輔料的重量比可為1份主藥和 0. 5-10份重量的輔料組成。
[0032] 制備成片劑的組合物通常可以通過干混來制備。例如，活性成分和賦形劑混合后 的組合物可以被壓實成為小片或薄片，然后粉碎成壓實的顆粒，該壓實的顆?？梢噪S后壓 制成為片劑。
[0033] 作為干粒法的替代，混合后的組合物可以干法直接壓片，直接壓片得到更均勻的 片劑。特別適于直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖磷酸鈣和膠體二氧化 硅。這些和其它賦形劑在直接壓片中正確使用是對本領域中具有經(jīng)驗和技能的技術人員是 已知的。參考鹽酸羅通定片的國家2010版藥典標準測定實施例8和實施例9中的鹽酸羅 通定的含量，發(fā)現(xiàn)其含量均在實施例所示的標示量的90-110%之間。
[0034] 本發(fā)明的膠囊填充物可以包含任何上述的混合物和粒子或顆粒，其描述參考制備 成片劑，但是它們不進行最后的制備成片劑的步驟。
[0035] 滴丸劑制備：將1份重量的本發(fā)明產(chǎn)物溶于1-10份重量的熔融的藥學上可接受 的基質中，充分攪勻，用滴制法在冷卻劑中制備滴丸，除去冷卻劑，干燥即得滴丸。本發(fā)明的 藥學上可接受的基質包括單不限于泊洛沙姆、甘油明膠、聚氧乙烯40單硬脂酸酯，硬脂酸、 十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等；冷卻劑包括但不限于 二甲基硅油、植物油、液體石蠟、乙醇、水等。
[0036] 本發(fā)明的結晶水合物不同于無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等， 而結晶水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性；鹽酸羅通定水合物比羅通定 的水溶性好，并使制備的固體制劑有利于具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收進入血 液循環(huán)，改善生物利用度，并有利于快速發(fā)揮其作用。
[0037] 其制備方式可以是：將鹽酸羅通定水合物加入適量注射用水中，攪拌，使溶解，加 抗氧劑、防腐劑、滲透壓調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、pH調節(jié)劑，水，攪拌均勻，成溶液狀，使pH = 3. 0 - 7.0,以微孔濾膜或超濾等方式過濾，檢測，無菌分裝于已滅菌的干凈塑料眼藥水瓶中即 得。
[0038] 鹽酸羅通定水合物針劑，其制備方法為：
[0039] 鹽酸羅通定水合物小容量注射液及其制備工藝：鹽酸羅通定水合物加注射用水和 藥學上可接受的附加劑，例如：藥學上可接受的pH調節(jié)劑、藥學上可接受的抗氧劑、惰性氣 體，過濾、除菌制成滅菌小容量注射液，其pH值在3. 0~7. 0之間。
[0040] 藥學上可接受的pH調節(jié)劑可以是藥學上可接受的無機酸或有機酸、無機堿或有 機堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、醋酸及醋 酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化 鈉、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反式或順丁烯二酸、三羥 基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基）1，3-丙二醇胺、1，2-己 二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖 酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨基酸鹽等中的一種或者幾種。
[0041] 本發(fā)明的藥學組合物中的藥學上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸及其鹽、 亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰 基丙醇、巰基乙酸及其藥用鹽、硫代乳酸及其藥用鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒 食子酸及其藥用鹽、咖啡酸及其藥用鹽、阿魏酸及其藥用鹽、二叔丁基對苯酚、2,5_二羥基 苯甲酸及其藥用鹽、水楊酸或其藥用鹽；氨基酸以及其藥用鹽；抗壞血酸及其藥用鹽、異抗 壞血酸及其藥用鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、Η)ΤΑ及EDTA 鹽、如EDTA二鈉、EDTA四鈉 、N -二（2 -羥乙基）甘氨酸等中的一種或者幾種；上述物質 的鹽類均選擇其藥