低吸濕性阿立哌唑藥物及其制備方法
【專利說明】低吸濕性阿立哌唑藥物及其制備方法
[0001] 本申請是中國專利申請?zhí)?2801754. 4(PCT/JP02/09858)，申請日2002年9月25 日，發(fā)明名稱為"低吸濕性阿立哌唑藥物及其制備方法"的分案申請。
[0002] 發(fā)明詳述 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及具有低吸濕性的阿立哌唑（aripiprazole)的改進(jìn)形式和這種改進(jìn)形 式的制備方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 阿立哌唑，7-{4-[4-(2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]-丁氧基}-3, 4-二氫喹諾酮或 7- {4- [4- (2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]-丁氧基} -3, 4-二氫-2 (IH)-喹諾酮，是一種用于 治療精神分裂癥的非典型的精神病藥（U. S. 4, 734, 416和U. S. 5, 006, 528)。精神分裂癥是 一種以錯覺、幻覺和完全脫離他人的常見類型精神病。精神分裂癥的發(fā)作一般發(fā)生在16和 25歲之間的年齡，并在全世界中影響1/100的個體。它比阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、 胰島素依賴性糖賴病和肌肉萎縮癥更為盛行。早期診斷和治療可以導(dǎo)致恢復(fù)和結(jié)果的顯著 改善。而且，早期治療介入可以避免昂貴的住院治療。
[0006] 根據(jù)日本未審查的專利申請191256/1990的實(shí)施例1，例如通過以下方法制 備阿立哌唑酐結(jié)晶：使7-(4-溴丁氧基）-3, 4-二氫喹諾酮與1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪 (piperadine)反應(yīng)，并用乙醇重結(jié)晶所得的粗阿立哌唑酐。而且，根據(jù)第四屆日本-韓國分 離技術(shù)研討會論文集（1996年10月6-8日），通過在80°C下加熱阿立哌唑水合物而制備阿 立哌唑酐結(jié)晶。但是，由上述方法得到的阿立哌唑酐結(jié)晶的缺點(diǎn)是其顯著的吸濕性。
[0007] 這些結(jié)晶的吸濕性使它們難以加工，因?yàn)楸仨毑扇“嘿F和繁重的措施確保它們在 加工和配制過程中不與濕氣接觸。如果與濕氣接觸，則無水形式吸收水轉(zhuǎn)化成含水形式。這 帶來許多缺點(diǎn)。第一，含水形式的阿立哌唑的缺點(diǎn)是比無水形式的阿立哌唑的生物利用度 小和溶解度低。第二，每批含水與無水阿立哌唑藥品數(shù)量的變化不能滿足藥品管理機(jī)構(gòu)設(shè) 定的規(guī)范。第三，研磨可能導(dǎo)致藥物物質(zhì)，常規(guī)的酐粘附到制造設(shè)備上，從而導(dǎo)致加工延遲、 操作者受累增加、成本增大、維護(hù)增加和產(chǎn)率降低。第四，除了由于在這些吸濕性酐加工期 間濕氣引入導(dǎo)致的問題之外，在儲藏和操作期間濕氣吸收的可能性將不利地影響阿立哌唑 藥物的溶解度。因此，產(chǎn)品的貯藏期限顯著縮短和/或包裝成本顯著增加。非常期望發(fā)現(xiàn) 一種具有低吸濕性的阿立哌唑形式，從而有利于藥物加工和生產(chǎn)具有改進(jìn)的貯藏期限、適 宜的溶解度和適宜的生物利用度的阿立哌唑藥品所需的配制操作。
[0008] 而且，第四屆日本-韓國分離技術(shù)研討會論文集（1996年10月6-8日）指出，阿 立哌唑酐結(jié)晶作為I型結(jié)晶和II型結(jié)晶存在；阿立哌唑酐的I型結(jié)晶可以通過使用阿立哌 唑的乙醇溶液結(jié)晶或通過在80°C下加熱阿立哌唑水合物而制備；而阿立哌唑酐的II型結(jié) 晶可以通過在130-140°C下將阿立哌唑酐加熱15小時制備。
[0009] 通過上述方法，不能容易地以具有良好的可重復(fù)性的工業(yè)規(guī)模制備高純度的阿立 哌唑酐II型結(jié)晶。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 因此，本發(fā)明提供一種具有低吸濕性并更易于藥物加工和配制的形式的阿立哌 唑。本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)這種低吸濕性形式的阿立哌唑是本文定義為酐B的結(jié)晶物質(zhì)。這種無 水結(jié)晶物質(zhì)的一種具體的制備方法已被發(fā)現(xiàn)并構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。具體地，作為本發(fā) 明的一方面，已發(fā)現(xiàn)為了生產(chǎn)具有目標(biāo)藥學(xué)性能的酐B和利用最有效的方法，本文定義的 水合物A必須用作中間產(chǎn)物。還發(fā)現(xiàn)必須實(shí)行特定的加工順序以形成水合物A。已發(fā)現(xiàn)水 合物A的制備需要研磨本文定義為常規(guī)水合物的物質(zhì)。然后，可以通過本文所定義的適宜 的加熱將水合物A轉(zhuǎn)化為酐B。令人驚奇的是，如果先將常規(guī)水合物加熱然后研磨，則形成 嚴(yán)重的結(jié)塊從而使這種加工在工業(yè)上不具有適宜性。
[0012] 本發(fā)明的一個目的是提供新的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0013] 而且，本發(fā)明的另一目的提供即使在包含阿立哌唑酐的藥物組合物長期保存時， 既不容易轉(zhuǎn)化為水合物又基本上不降低最初溶解度的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0014] 本發(fā)明的另一目的是提供制備方法以具有良好的可重復(fù)性的工業(yè)規(guī)模獲得高純 度的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0015] 本發(fā)明者已進(jìn)行目標(biāo)在于實(shí)現(xiàn)上述目的的研究工作。在此研究過程中，他們發(fā)現(xiàn) 當(dāng)在特定的溫度下加熱已知的阿立哌唑酐時可以獲得目標(biāo)阿立哌唑酐結(jié)晶。而且，本發(fā)明 者已發(fā)現(xiàn)可以通過使用特定的溶劑重結(jié)晶已知的阿立哌唑酐而獲得目標(biāo)阿立哌唑酐結(jié)晶。 而且，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)可以通過將已知的阿立哌唑酐懸浮在特定的溶劑中并加熱如此得到的 懸浮液而獲得目標(biāo)阿立哌唑酐結(jié)晶。因此本發(fā)明在這些發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識的基礎(chǔ)上完成。
[0016] 附圖的簡要說明
[0017] 圖1是實(shí)施例1得到的阿立哌唑水合物A的熱重量/差熱圖（thermogravimetric/ differential thermogram)〇
[0018] 圖2表示實(shí)施例1得到的阿立哌唑水合物A的1H-NMR光譜（DMS0-d 6, TMS)。
[0019] 圖3是實(shí)施例1得到的阿立哌唑水合物A的X射線衍射圖。
[0020] 圖4表示實(shí)施例2得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B的1H-NMR光譜（DMS0-d 6, TMS)。
[0021 ] 圖5是實(shí)施例2得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B的X射線衍射圖。
[0022] 圖6是實(shí)施例3得到的阿立哌唑水合物的熱重量/差熱圖。
[0023] 圖7是參照實(shí)施例3得到的阿立哌唑水合物的X射線衍射。
[0024] 圖8表示實(shí)施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。
[0025] 圖9表示實(shí)施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的1H-NMR光譜（DMS0-d 6, TMS)。
[0026] 圖10表示實(shí)施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
[0027] 圖11表示實(shí)施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的IR光譜。
[0028] 圖12表示實(shí)施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的固體13C-NMR光譜。
[0029] 圖13表示實(shí)施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的熱重量/差熱 分析吸熱曲線。
[0030] 圖14表示實(shí)施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的1H-NMR光譜 (DMS0-d6, TMS)。
[0031] 圖15表示實(shí)施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的X射線衍射光 譜。
[0032] 圖16表示實(shí)施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的IR光譜。
[0033] 圖17表示實(shí)施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的固體13C-NMR光 譜。
[0034] 圖18表示實(shí)施例14得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。
[0035] 圖19表示實(shí)施例14得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的1H-NMR光譜（DMS0-d 6, TMS)。
[0036] 圖20表示實(shí)施例14得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
[0037] 圖21表示實(shí)施例14得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的IR光譜。
[0038] 圖22表示實(shí)施例15得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。
[0039] 圖23表示實(shí)施例15得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶的1H-NMR光譜（DMS0-d 6, TMS)。
[0040] 圖24表示實(shí)施例15得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
[0041] 圖25表示實(shí)施例15得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶的IR光譜。
[0042] 圖26表示實(shí)施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶的熱重量/差熱分析吸熱 曲線。
[0043] 圖27表示實(shí)施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶的1H-NMR光譜 (DMS0-d 6, TMS)。
[0044] 圖28表示實(shí)施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
[0045] 圖29表示實(shí)施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶的IR光譜。
[0046] 圖30表示實(shí)施例16-a)得到的玻璃形式的阿立哌唑酐的熱重量/差熱分析吸熱 曲線。
[0047] 圖31表示實(shí)施例16-a)得到的玻璃樣狀態(tài)的阿立哌唑酐的X射線衍射光譜。
[0048] 發(fā)明詳述
[0049] 本發(fā)明的第一方面的第一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有 與圖3所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。
[0050] 本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的X 射線衍射特征峰在2 Θ =12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22· 5° 和 24.8°。
[0051] 本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有 在 IR(KBr)光譜的 2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963 和 784cm 1 處的特定的紅外 吸收譜帶。
[0052] 本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有 與圖2所示的 1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)基本相同的1H-NMR光譜。
[0053] 本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水 合物具有特征峰在 1.55-1. 63ppm(m，2H), 1.68-1. 78ppm(m，2H), 2. 35-2. 46ppm(m ,4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10.0 Oppm (s, 1H)的1H-NMR 光譜。
[0054] 本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有 與以下圖1所示的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C/分）吸熱曲線基本上相同的吸熱曲 線。
[0055] 本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑為50 μ m或更小。
[0056] 本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為40 μ m或更小。
[0057] 本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為35 μ m或更小。
[0058] 本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為30 μ m或更小。
[0059] 本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為25 μ m或更小。
[0060] 本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為20 μ m或更小。
[0061 ] 本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為40-10 μ m。
[0062] 本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為36-14 μ m。
[0063] 本發(fā)明的第二方面提供一種水合物A的制備方法，其中該方法包括研磨常規(guī)水合 物的步驟。
[0064] 本發(fā)明的第二方面的第一實(shí)施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括研 磨常規(guī)水合物的步驟，其中該研磨通過研磨機(jī)完成。
[0065] 本發(fā)明的第二方面的另一實(shí)施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括研 磨常規(guī)水合物的步驟，其中該研磨機(jī)是噴霧器、針磨機(jī)、噴射磨機(jī)或球磨機(jī)。
[0066] 本發(fā)明的第二方面的另一實(shí)施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括研 磨常規(guī)水合物的步驟，其中該研磨機(jī)是噴霧器。
[0067] 本發(fā)明的第二方面的另一實(shí)施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括 研磨常規(guī)水合物的步驟，其中該研磨機(jī)是使用主軸轉(zhuǎn)速為5000-15000rpm，進(jìn)料旋轉(zhuǎn)為 10-30rpm而篩孔尺寸為l-5mm的噴霧器。
[0068] 本發(fā)明的第三方面的多個實(shí)施方案提供根據(jù)本文所述的一個或多個實(shí)施方案定 義的水合物A，其中該水合物由本文所述的方法制備。
[0069] 本發(fā)明的第四方面提供低吸濕性阿立哌唑藥物。
[0070] 本發(fā)明的第四方面的第一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性 是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為0. 5% 或更小。
[0071] 本發(fā)明的第四方面的第一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕 性是指將該藥物在保持60°C溫度和100 %濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 0. 40 %或更小。
[0072] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕 性是指將該藥物在保持60°C溫度和100 %濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 0. 25 %或更小。
[0073] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕 性是指將該藥物在保持60°C溫度和100 %濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 0. 15 %或更小。
[0074] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕 性是指將該藥物在保持60°C溫度和100 %濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 0. 10 %或更小。
[0075] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕 性是指將該藥物在保持60°C溫度和100 %濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 0. 05 %或更小。
[0076] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕 性是指將該藥物在保持60°C溫度和100 %濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 0. 04 %或更小。
[0077] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是本 文定義的阿立哌唑酐結(jié)晶B。
[0078] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有 與圖5所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。
[0079] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有 特征峰在2 Θ =11.0°、16.6°、19.3°、20· 3°和22. Γ的X射線衍射光譜。
[0080] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有 在 IR(KBr)光譜的 2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960 和 779cm 1 處的特定的紅外 吸收譜帶。
[0081] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有 圖4所示的 1H-NMR光譜（DMSOd6, TMS)基本相同的1H-NMR光譜。
[0082] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該 藥物具有特征峰在 1.55-1. 63ppm(m，2H), 1.68-1. 78ppm(m，2H), 2. 35-2. 46ppm(m ,4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10.0 Oppm (s, 1H)的1H-NMR 光譜。
[0083] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物在熱 重量/差熱分析（加熱速率5°C /分）中表現(xiàn)出一個接近大約141. 5°C的吸熱峰。
[0084] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物在熱 重量/差示掃描量熱法（加熱速率5°C /分）中表現(xiàn)出一個接近大約140. 7°C的吸熱峰。
[0085] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿 立哌唑酐結(jié)晶B，且當(dāng)其即使適宜地長期儲存時也基本上不轉(zhuǎn)化為含水形式的阿立哌唑。例 如，該阿立哌唑酐結(jié)晶B可以在60%相對濕度（RH)和25°C溫度下儲存，甚至儲存期不短于 1年。
[0086] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿 立哌唑酐結(jié)晶B，且當(dāng)其即使適宜地長期儲存時也基本上不轉(zhuǎn)化為含水形式的阿立哌唑。例 如，該阿立哌唑酐結(jié)晶B可以在60%相對濕度（RH)和25°C溫度下儲存，甚至儲存期不短于 4年。
[0087] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿 立哌唑酐結(jié)晶B，且當(dāng)其在75%相對濕度（RH)和40°C溫度下適宜地儲存不短于0. 5年時， 基本上不轉(zhuǎn)化為含水形式的阿立哌唑。
[0088] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中當(dāng)配方如片 劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為50 μ m或 更小。
[0089] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中當(dāng)配方如片 劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為40 μ m或 更小。
[0090] 本發(fā)明的第四方面的另一實(shí)施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中當(dāng)配方如片 劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為30 μ m或 更小。
[0091] 本發(fā)明的第五方面提供一種阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法。
[0092] 本發(fā)明的第五方面的第一實(shí)施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方 法包括加熱阿立哌唑水合物A。
[0093] 本發(fā)明的第五方面的第一實(shí)施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方 法包括將阿立哌唑水合物A于90-125°C下加熱大約3-50小時。
[0094] 本發(fā)明的第五方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方 法包括將阿立哌唑水合物A于100°C下加熱大約18小時。
[0095] 本發(fā)明的第五方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方 法包括將阿立哌唑水合物A于100°C下加熱大約24小時。
[0096] 本發(fā)明的第五方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方 法包括將阿立哌唑水合物A于120°C下加熱大約3小時。
[0097] 本發(fā)明的第五方面的另一實(shí)施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方 法包括將阿立哌唑水合物A于100°C下加熱大約18小時，然后于120°C下再加熱大約3小 時。
[0098] 本發(fā)明的第六方面提供根據(jù)本文所述的一個或多個實(shí)施方案定義并由本文提供 的方法制備的阿立哌唑酐結(jié)晶B。
[0099] 本