發(fā)明的第七方面提供與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體一起配制的阿立哌唑 酉干結(jié)晶B。
[0100] 本發(fā)明的其它實(shí)施方案可以包括本文公開的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案和/或方面的 組合。
[0101] 根據(jù)以下提供的說(shuō)明，本發(fā)明的其它實(shí)施方案和方面將是明顯的。
[0102] 本發(fā)明的另一方面包括發(fā)現(xiàn)當(dāng)研磨阿立哌唑水合物（本文定義的常規(guī)水合物）， 它將轉(zhuǎn)化為具有不同峰強(qiáng)度的不同X射線衍射光譜的阿立哌唑水合物（本文定義的水合 物A)。而且，發(fā)現(xiàn)水合物A具有在熱重量/差熱分析中表征未研磨的常規(guī)水合物的明顯的 123. 5°C脫水吸熱峰。因此，在研磨常規(guī)水合物以后常規(guī)水合物轉(zhuǎn)化為水合物A并表現(xiàn)出在 大約60°C和120°C之間的逐步脫水吸熱峰和在大約71°C的弱峰。
[0103] 本發(fā)明的另一方面包括發(fā)現(xiàn)當(dāng)加熱到90-125Γ的特定溫度持續(xù)3-50小時(shí)，這種 新的阿立哌唑水合物時(shí)逐漸地脫水避免聚集現(xiàn)象，而這種現(xiàn)象在常規(guī)阿立哌唑水合物中是 由快速脫水導(dǎo)致的，而且通過(guò)將該新的阿立哌唑水合物加熱到特定的溫度而得到的阿立哌 唑酐結(jié)晶是具有目標(biāo)性能的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0104] 水合物A的表征
[0105] 本文所用的"水合物A"的顆粒具有以下（1)-(5)給出的物理化學(xué)性能：
[0106] (1)它具有與圖1所不的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C /分）吸熱曲線基本 相同的吸熱曲線。具體地，它的特征是大約71°C處的小峰和大約60-120°C的逐漸吸熱峰的 出現(xiàn)。
[0107] (2)它具有與圖2所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)基本相同的1H-NMR光 譜。具體地，它的特征峰在 I. 55-1. 63ppm(m, 2H)，1. 68-1. 78ppm(m, 2H)，2. 35-2. 46pp m (m, 4H), 2. 48-2. 56ppm (m, 4H+DMS0), 2. 78ppm (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H)。
[0108] (3)它具有與圖3所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它 的特征峰在2 Θ =12.6。、15.4。、17.3。、18.0。、18.6。、22· 5。和 24.8。。
[0109] (4)它具有在 IR(KBr)光譜的 2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963 和 784cm 1處的清楚的紅外吸收譜帶。
[0110] (5)它具有50 μ m或更小的平均粒徑。
[0111] 水合物A的制備方法
[0112] 水合物A通過(guò)研磨常規(guī)水合物制備。常規(guī)的研磨方法可以用于研磨常規(guī)水合物。 例如，可以在研磨機(jī)中研磨常規(guī)水合物?？梢允褂脧V泛使用的研磨機(jī)，如噴霧器、針磨機(jī)、噴 射磨機(jī)或球磨機(jī)。其中，優(yōu)選噴霧器。
[0113] 考慮特定的研磨條件，當(dāng)使用噴霧器時(shí)，主軸的旋轉(zhuǎn)速度可以為5000-15000rpm， 進(jìn)料旋轉(zhuǎn)為10-30rpm和而篩孔尺寸為l-5mm。
[0114] 通過(guò)研磨得到的阿立哌唑水合物A的平均粒徑一般應(yīng)為50 (m或更小，優(yōu)選30 μ m 或更小。平均粒徑可以通過(guò)下述的粒徑測(cè)定方法來(lái)確定。
[0115] 阿立哌曄水合物酐結(jié)晶B的表征
[0116] 本文所用的本發(fā)明的"阿立哌唑酐結(jié)晶B"具有以下（6)-(12)給出的物理化學(xué)性 能。
[0117] (6)它們具有與圖4所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)基本相同的1H-NMR光 譜。具體地，它們的特征峰在 I. 55-1. 63ppm(m, 2H)，L 68-1. 78ppm(m, 2H)，2. 35-2. 46p pm (m, 4H), 2. 48-2. 56ppm (m, 4H+DMS0), 2. 78ppm (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H)。
[0118] (7)它們具有與圖5所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地， 它們的特征峰在2Θ =11.0°、16·6°、19·3°、20·3° 和 22.Γ。
[0119] (8)它們具有在 IR(KBr)光譜的 2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960 和 779cm 1處的清楚的紅外吸收譜帶。
[0120] (9)它們?cè)跓嶂亓?差熱分析（加熱速率5°C /分）中表現(xiàn)出一個(gè)接近大約 141.5°C的吸熱峰。
[0121] (10)它們?cè)谠跓嶂亓?差示掃描量熱法（加熱速率5°C /分）中表現(xiàn)出一個(gè)接近 大約140. 7°C的吸熱峰。
[0122] (11)本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有低吸濕性。例如，本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶 B在設(shè)定溫度為60°C而濕度為100 %的干燥器內(nèi)24小時(shí)以后保持水含量為0. 4%或更小。 可以使用測(cè)定水含量的已知方法，只要它們是常用于測(cè)定結(jié)晶的水含量的方法。例如，可以 使用一種方法如Karl Fischer法。
[0123] (12)當(dāng)配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時(shí)，平均 粒徑優(yōu)選為50 μ m或更小。
[0124] 酐B的制備方法
[0125] 在需要小粒徑（小于50μπι)的配方的情況下，這種制備需要研磨。但是，當(dāng)研磨大 量具有大粒徑的常規(guī)阿立哌唑酐或酐結(jié)晶B時(shí)，研磨物質(zhì)在研磨機(jī)中彼此粘著在一起。因 此，存在難以工業(yè)化制備具有小粒徑的阿立哌唑酐結(jié)晶B的缺點(diǎn)。
[0126] 在這些情況下，本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)可以容易地研磨常規(guī)水合物，并可以通過(guò)加熱如 此得到的研磨的水合物A而以高產(chǎn)率和良好的可操作性地獲得小粒徑的阿立哌唑酐Β。
[0127] 例如通過(guò)在90_125°C下加熱上述的阿立哌唑水合物A而制備本發(fā)明的阿立哌唑 酐結(jié)晶B。加熱時(shí)間一般為大約3-50小時(shí)，但不能說(shuō)是無(wú)條件的，因?yàn)樗蕾囉诩訜岬臏?度而有所不同。加熱時(shí)間和加熱溫度是負(fù)相關(guān)的，因此加熱溫度越低則加熱時(shí)間越長(zhǎng)，而加 熱溫度越高則加熱時(shí)間越短。令人驚奇的是，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度為100°C， 則加熱時(shí)間一般應(yīng)該為18小時(shí)或更長(zhǎng)，優(yōu)選大約24小時(shí)。另一方面，如果阿立哌唑水合物 A的加熱溫度為120°C，則加熱時(shí)間可以為大約3小時(shí)。本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B當(dāng)然可 以通過(guò)在100°C下將阿立哌唑水合物A加熱大約18小時(shí)，然后在120°C下加熱大約3小時(shí) 而制備。如果加熱時(shí)間延至更長(zhǎng)也可以獲得本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B，但這可能不經(jīng)濟(jì)。
[0128] 當(dāng)這種配方不要求小粒徑時(shí)，例如當(dāng)藥物制備用于注射或口服溶液配方時(shí)，阿立 哌唑酐結(jié)晶B還可以通過(guò)以下方法獲得。
[0129] 本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)將常規(guī)阿立哌唑水合物或常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶加熱到 特定的溫度而獲得阿立哌唑酐結(jié)晶，但這種方法不產(chǎn)生適于在固體口服劑量配方中使用的 酐B結(jié)晶。
[0130] 而且，例如通過(guò)在90_125°C下加熱常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶而制備本發(fā)明的阿立哌唑 酐結(jié)晶B。加熱時(shí)間一般為大約3-50小時(shí)，但不能說(shuō)是無(wú)條件的，因?yàn)樗蕾囉诩訜岬臏囟?而有所不同。加熱時(shí)間和加熱溫度是負(fù)相關(guān)的，因此加熱溫度越低則加熱時(shí)間越長(zhǎng)，而加熱 溫度越高則加熱時(shí)間越短。
[0131] 具體地，如果阿立哌唑酐結(jié)晶的加熱溫度為100°C，則加熱時(shí)間可以是大約4小 時(shí)，而如果加熱溫度為120°C，則加熱時(shí)間可以為大約3小時(shí)。
[0132] 除了上述的阿立哌唑水合物A和阿立哌唑酐結(jié)晶B以外，本發(fā)明提供如下的阿立 哌唑酐結(jié)晶C-G。
[0133] 1.本發(fā)明涉及具有以下物理化學(xué)性能（1)-(5)的阿立哌唑酐結(jié)晶（下文稱為"阿 立哌唑酐的C型結(jié)晶"）：
[0134] (1)與圖8所示的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C /分）吸熱曲線基本相同的 吸熱曲線；
[0135] (2)與圖9所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0136] (3)與圖10所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；
[0137] (4)具有與圖11所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜；和
[0138] (5)具有與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。
[0139] 2.本發(fā)明涉及具有以下物理化學(xué)性能（6)-(10)的阿立哌唑酐結(jié)晶（下文稱為"阿 立哌唑酐的D型結(jié)晶"）：
[0140] (6)與圖13所示的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C /分）吸熱曲線基本相同的 吸熱曲線；
[0141] (7)與圖14所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0142] (8)與圖15所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；
[0143] (9)具有與圖16所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜；和
[0144] (10)具有與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。
[0145] 3.本發(fā)明涉及具有以下物理化學(xué)性能（11)-(14)的阿立哌唑酐結(jié)晶（下文稱為 "阿立哌唑酐的E型結(jié)晶"）：
[0146] (11)與圖18所不的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C /分）吸熱曲線基本相同 的吸熱曲線；
[0147] (12)與圖19所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0148] (13)與圖20所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和
[0149] (14)具有與圖21所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。
[0150] 4.本發(fā)明涉及具有以下物理化學(xué)性能（15)-(18)的阿立哌唑酐結(jié)晶（下文稱為 "阿立哌唑酐的F型結(jié)晶"）：
[0151] (15)與圖22所不的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C /分）吸熱曲線基本相同 的吸熱曲線；
[0152] (16)與圖23所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0153] (17)與圖24所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和
[0154] (18)具有與圖25所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。
[0155] 5.本發(fā)明涉及上述第1項(xiàng)所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于在高于 140 °C而低于150 °C的溫度下加熱阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0156] 6.本發(fā)明涉及上述第2項(xiàng)所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于用甲苯 重結(jié)晶。
[0157] 7.本發(fā)明涉及上述第3項(xiàng)所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于將阿立 哌唑酐結(jié)晶加熱并溶于乙腈，并將其冷卻。
[0158] 8.本發(fā)明涉及上述第4項(xiàng)所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于加熱在 丙酮中的阿立哌唑酐結(jié)晶的懸浮液。
[0159] 9.本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種選自上述第1項(xiàng)所 述的阿立哌唑酐結(jié)晶、上述第2項(xiàng)所述的阿立哌唑酐結(jié)晶、上述第3項(xiàng)所述的阿立哌唑酐結(jié) 晶、上述第4項(xiàng)所述的阿立哌唑酐結(jié)晶和下述第10項(xiàng)所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的阿立哌唑酐 結(jié)晶和藥學(xué)上可接受的載體。
[0160] 10.本發(fā)明涉及具有以下物理化學(xué)性能（19)-(22)的阿立哌唑酐結(jié)晶（下文稱為 "阿立哌唑酐的G型結(jié)晶"）：
[0161] (19)與圖26所不的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C /分）吸熱曲線基本相同 的吸熱曲線；
[0162] (20)與圖27所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0163] (21)與圖28所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和
[0164] (22)具有與圖29所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。
[0165] 11.本發(fā)明涉及上述第10項(xiàng)所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于將玻 璃樣狀態(tài)的阿立哌唑酐置于密閉的容器中，并使其在室溫下保持至少2周。
[0166] 12.本發(fā)明涉及一種顆粒的制備方法，其特征在于將常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶或阿立 哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F或G濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并分級(jí)，然后再次于 70-100 °C下干燥分級(jí)的顆粒。
[0167] 13.本發(fā)明涉及一種藥用固體口服制劑的方法，其特征在于70-KKTC下干燥包含 常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶或阿立哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F或G和一種或多種藥學(xué)上可接受 的載體的藥用固體口服制劑。
[0168] 14.本發(fā)明涉及一種包含阿立哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F或G和一種或多種藥學(xué)上 可接受的載體的藥用固體口服制劑，其中該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶 出率：在pH4. 5下30分鐘后溶出60 %或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70 %或更大，和在 pH5. 0下60分鐘后溶出55%或更大。
[0169] 15.本發(fā)明涉及一種具有至少一種選自以下的溶出率的藥用固體口服制劑：在 pH4. 5下30分鐘后溶出60 %或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70 %或更大，和在pH5. 0下 60分鐘后溶出55%或更大。
[0170] 16.本發(fā)明涉及一種通過(guò)以下方法得到的藥用固體口服制劑：將常規(guī)阿立哌唑酐 結(jié)晶濕造粒，70-100°C下干燥所得的顆粒并分級(jí)，然后再次于70-100°C下干燥分級(jí)的顆粒； 而該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率：在PH4. 5下30分鐘后溶出60% 或更大，在PH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘后溶出55%或更大。
[0171] 17.本發(fā)明涉及一種通過(guò)以下方法得到的藥用固體口服制劑：70-100°C下干燥包 含常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥用固體口服制劑；而該藥用 固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率：在PH4. 5下30分鐘后溶出60%或更大，在 pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. 0下60分鐘后溶出55%或更大。
[0172] 18.本發(fā)明涉及一種顆粒的制備方法，其特征在于將常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶濕 造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并分級(jí)，然后再次于70-100°C下干燥分級(jí)的顆粒。
[0173] 19.本發(fā)明涉及一種藥用固體口服制劑的方法，其特征在于70-KKTC下干燥包含 常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥用固體口服制劑。
[0174] 20.本發(fā)明涉及一種通過(guò)以下方法得到的藥用固體口服制劑：將常規(guī)阿立哌唑水 合物結(jié)晶濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并分級(jí)，然后再次于70-100°C下干燥分級(jí) 的顆粒；而該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率：在PH4. 5下30分鐘后溶 出60%或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. 0下60分鐘后溶出55% 或更大。
[0175] 21.本發(fā)明涉及一種通過(guò)以下方法得到的藥用固體口服制劑：70-100°C下干燥包 含常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥用固體口服制劑；而該藥用 固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率：在PH4. 5下30分鐘后溶出60%或更大，在 pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. 0下60分鐘后溶出55%或更大。
[0176] 本發(fā)明阿立哌唑酐的C-F型結(jié)晶對(duì)應(yīng)于在JP-2001-348276中公開的阿立哌唑酐 的III-VI型結(jié)晶。
[0177] 阿立哌曄酐的C銦結(jié)晶
[0178] 本發(fā)明的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶具有以下物理化學(xué)性能（1)-(5):
[0179] (1)與圖8所示的熱重量/差熱分析（加熱速度5°C /分）吸熱曲線基本相同的 吸熱曲線，更具體地，它具有大約在150. 2°C的吸熱峰；
[0180] (2)與圖9所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)基本相同的1H-NMR光 譜。具體地，它具有在 I. 55-1. 63ppm(m, 2H), 1. 68-1. 78ppm(m, 2H), 2. 35-2. 46ppm( 111，4!1)，2.48-2.56卩卩111(111，4!1+〇]\130)，2.78卯111(1:，】=7.4取，2!1)，2.97卯111(131'1:，了 = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和10. 00ppm(s, 1H)處的特征峰；
[0181] (3)與圖10所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它們的 特征峰在2Θ =12.6°、13·7°、15·4°、18·Γ、19.0°、20.6°、23.5° 和 26.4° ;
[0182] (4)與圖11所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它具有在IR(KBr) 光譜的2939、2804、1680、1375和780cm 1處的清楚的紅外吸收譜帶；和
[0183] (5)與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本相同的固體13C-NMR光譜，具體地，它的 特征峰在 32. 8ppm、60. 8ppm、74. 9ppm、104. 9ppm、152. 2ppm、159. 9ppm 和 175. 2ppm 處。
[0184] 阿立哌曄酐的C銦結(jié)晶的制備方法
[0185] 例如，通過(guò)在高于140°C和低于150°C的溫度下加熱阿立哌唑酐而制備本發(fā)明的 阿立哌唑酐的C型結(jié)晶。
[0186] 用作原料的阿立哌唑酐可以是常規(guī)的阿立哌唑酐結(jié)晶，例如阿立哌唑酐的I型結(jié) 晶、阿立哌唑酐結(jié)晶的II型結(jié)晶等等，而且這些酐可以是純化產(chǎn)物或原料?？蛇x擇地，在本 發(fā)明中制備的阿立哌唑酐的B型結(jié)晶、阿立哌唑酐的D型結(jié)晶、阿立哌唑酐的E型結(jié)晶、阿 立哌唑酐的F型結(jié)晶或阿立哌唑酐的G型結(jié)晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑 酐可以單一或其至少兩種組合使用。
[0187] 加熱溫度一般高于140°C和低于150°C，優(yōu)選在142_148°C，而加熱時(shí)間一般持續(xù) 15分鐘至3小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至1小時(shí)。
[0188] 當(dāng)在上述溫度下加熱阿立哌唑酐時(shí)，形成阿立哌唑酐的C型結(jié)晶。
[0189] 通過(guò)已知方法將如此得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶分離并純化。例如，在上述溫 度下加熱阿立哌唑酐并冷卻至室溫之后，可以獲得純度為100%的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶。
[0190] 阿立哌曄酐的D銦結(jié)晶
[0191] 本發(fā)明的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有以下物理化學(xué)性能（6)-(10):
[0192] (6)與圖13所示的熱重量/差熱分析（加熱速度5°C /分）吸熱曲線基本相同的 吸熱曲