物濃度（Cmax):在pH4. 5下30分鐘后獲得 60%或更大的溶出率，在pH4. 5下60分鐘后獲得70%或更大的溶出率，和在pH5. 0下60分 鐘后獲得55%或更大的溶出率。這些事實(shí)可以理解為藥用固體口服制劑中包含的常規(guī)阿立 哌唑酐結(jié)晶或阿立哌唑水合物結(jié)晶通過(guò)兩次干燥轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒘⑦哌螋?B型結(jié)晶"。
[0259] 本發(fā)明藥物組合物中應(yīng)包含的阿立哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F和G的數(shù)量可以選自 適于治療適應(yīng)癥的寬范圍。一般地，阿立哌唑酐結(jié)晶B應(yīng)占此藥物組合物的大約l-70wt %， 或者具體為大約l_30wt%。
[0260] 例如可以調(diào)整本發(fā)明藥物組合物的給藥方法使其適于藥品的配方、年齡、性別和 患者的其它癥狀（包括其嚴(yán)重程度）。例如在片劑、丸劑、液體、懸浮液、乳劑、顆粒劑和膠囊 的情況下，采用口服給藥。在注射的情況下，單獨(dú)或與常規(guī)補(bǔ)劑如葡萄糖或氨基酸混合進(jìn)行 靜脈內(nèi)給藥，或者如果需要的話，還可以單獨(dú)進(jìn)行肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)給藥。在栓劑的 情況下，采用直腸內(nèi)給藥。
[0261] 本發(fā)明藥物組合物的劑量的選擇取決于用途、年齡、性別和患者的其它癥狀、癥狀 的嚴(yán)重程度等等，但一般阿立哌唑酐結(jié)晶的數(shù)量可以為大約〇. l-l〇mg/lkg體重/天。作為 給藥單元的制劑應(yīng)該包含范圍為大約I-IOOmg的阿立哌唑酐結(jié)晶B，更具體地為l-30mg/單 元齊丨J量。
[0262] 本發(fā)明的藥物組合物特別穩(wěn)定，即使在長(zhǎng)期儲(chǔ)存時(shí)也基本上不降低溶解度。
[0263] 本發(fā)明的藥物組合物有效地用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥，并 還可以有效地用于治療伴有認(rèn)知障礙的頑固性（耐藥性、慢性）精神分裂癥和不伴有認(rèn)知 障礙的頑固性（耐藥性、慢性）精神分裂癥、包括輕微焦慮的焦慮癥、包括雙極性急性躁狂 癥和急性躁狂癥的躁狂癥、雙極性疾病、包括雙極性抑郁癥的抑郁癥、孤獨(dú)癥，唐氏綜合征、 注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD)，阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和其它神經(jīng)變性疾病、恐慌、強(qiáng)迫 癥（(XD)、睡眠障礙、性功能障礙、醇和耐藥性、嘔吐、暈動(dòng)病、肥胖、miparticlee頭痛和認(rèn) 知障礙。
[0264] 分析方法
[0265] (1)在DMS0-d6中使用TMS測(cè)定1H-NMR光譜作為標(biāo)準(zhǔn)。
[0266] (2) X射線衍射
[0267] 使用Rigaku Denki RAD-2B衍射儀，室溫下使用Cu Ka填充管（35kV 20mA)作為 具有廣角測(cè)角儀的X射線源、Γ散射狹縫、〇. 15mm光截獲狹縫、石墨二次單色器和閃爍計(jì) 數(shù)器。在2 Θ連續(xù)掃描模式下，以5° /分的掃描速度、在3° -40°的范圍內(nèi)以0.02°的 掃描步長(zhǎng)完成數(shù)據(jù)采集。
[0268] (3)通過(guò)KBr法測(cè)定IR光譜。
[0269] (4)熱重量/差熱分析
[0270] 使用Seiko SSC 5200控制單元和TG/DTA 220同步差熱/熱重量測(cè)定單元完成熱 重量/差熱分析。將5-10mg樣品置于敞開(kāi)的鋁盤中，并在20°C -200°C和干燥氮?dú)夥障乱?5°C /分的加熱速率加熱。α -氧化鋁用作標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
[0271] (5)差示掃描量熱法
[0272] 使用Seiko SSC 5200控制單元和DSC 220C差示掃描量熱計(jì)完成熱重量/差熱分 析。將5-10mg樣品置于卷縮的鋁盤中，并在20°C -200°C和干燥氮?dú)夥障乱?°C /分的加熱 速率加熱。α-氧化鋁用作標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
[0273] (6)粒徑測(cè)定
[0274] 將待測(cè)定的0.1 g顆粒懸浮在20ml 0. 5g大豆卵磷脂的正己烷溶液中，使用粒度分 布儀（Microtrack HRA, Microtrack Co.)測(cè)定粒徑。
[0275] (7)吸濕性試驗(yàn)方法
[0276] 在稱量瓶（直徑5cm)中準(zhǔn)確稱取Ig樣品，用kimwipe覆蓋并在60°C/100%RH環(huán) 境（水/干燥器）中進(jìn)行試驗(yàn)。24小時(shí)后，移出稱量瓶，將其轉(zhuǎn)移到室溫和大約30% RH(氯 化鎂六水合物飽和的水溶液/干燥器）的環(huán)境下，放置24小時(shí)，并通過(guò)Karl Fischer法測(cè) 定樣品的水含量。
[0277] (8)固體13C-NMR光譜測(cè)定法
[0278] 在如下條件下測(cè)定固體13C-NMR光譜。
[0279] 測(cè)定儀器：CMX-360固態(tài)NMR光譜儀（由Chemagnetic Inc.制造）
[0280] 計(jì)算機(jī)：SPARC Station 2 (由 SUN Microsystem, Inc.制造）
[0281] OS,軟件：Solalis I. I. IRev. B (注冊(cè)商標(biāo)：UNIX)，Spinsight Ver. 2. 5
[0282] 測(cè)定脈沖名：CP/MAS法中的TOSS法（TOSS是儀器的程序名）。
[0283] 測(cè)定脈沖寬度：在CP條件下使用90°脈沖。
[0284] 測(cè)定樣品管：zirconia制造的試管，外徑為7. 5mm，而內(nèi)部容量為0. 8ml
[0285] 旋轉(zhuǎn)：4250Hz (每秒的旋轉(zhuǎn)）。
[0286] 接觸時(shí)間：1msec
[0287] 等待時(shí)間：20sec。
[0288] 總次數(shù)：512次
[0289] 測(cè)定溫度：試管外部溫度大約25°C
[0290] 外標(biāo)：使用六甲基苯的甲基（δ 17. 3)作為外標(biāo)。
[0291] 以下使用參比實(shí)施例、實(shí)施例、樣品制備和配方實(shí)施例更為詳細(xì)的解釋本發(fā)明。
[0292] 參比實(shí)施例1
[0293] 將19. 4g 7-(4-氣丁氧基）-3, 4- 二氛卩奎諾酬和16. 2g I-(2, 3- 二氣苯基）呢嘆1 鹽酸鹽加到溶于140ml水中的8. 39g碳酸鉀中，并在攪拌下循環(huán)3小時(shí)。反應(yīng)后冷卻混合 物并濾出沉淀的結(jié)晶。將這些結(jié)晶溶于350ml乙酸乙酯，并在回流下除去大約210ml的水 /乙酸乙酯共沸物。將殘余溶液冷卻，并濾出沉淀的結(jié)晶。60°C下將所得的結(jié)晶干燥14小 時(shí)得到20. 4g(74. 2% )粗阿立哌唑。
[0294] 根據(jù)日本未審查的專利公開(kāi)191256/1990所述的方法，用450ml乙醇重結(jié)晶以上 得到的30g粗阿立哌唑，并在80°C下將所得的結(jié)晶干燥40小時(shí)得到阿立哌唑酐結(jié)晶。產(chǎn)率 為 29. 4g(98. 0% )。
[0295] 這些阿立哌唑酐結(jié)晶的熔點(diǎn)（mp)為140 °C，與日本未審查的專利公開(kāi) 191256/1990所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的熔點(diǎn)一致。
[0296] 當(dāng)將這些結(jié)晶在設(shè)定在濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時(shí)時(shí)，它們的 吸濕性為3.28% (見(jiàn)下表1)。
[0297] 參比實(shí)施例2
[0298] 根據(jù)第四屆日本-韓國(guó)分離技術(shù)研討會(huì)提供的方法，將6930g參比實(shí)施例1得到 的中間產(chǎn)物粗阿立哌唑加熱溶解于138升乙醇水溶液（水含量20% )，逐步（2-3小時(shí)）冷 卻至室溫，然后急冷至接近〇°C。將沉淀的結(jié)晶濾出，產(chǎn)生大約7200g阿立哌唑水合物（濕 態(tài)）。
[0299] 80°C下將以上得到的濕態(tài)阿立哌唑水合物結(jié)晶干燥30小時(shí)，得到6480g(93. 5% ) 常規(guī)阿立哌挫酐結(jié)晶。這些結(jié)晶的恪點(diǎn)（mp)為139. 5°C。通過(guò)Karl Fischer法證明這些 結(jié)晶是無(wú)水的，其濕含量值為〇. 03%。
[0300] 當(dāng)將這些結(jié)晶在設(shè)定在濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時(shí)時(shí)，它們的 吸濕性為1.78% (見(jiàn)下表1)。
[0301] 參比實(shí)施例3
[0302] 50°C下將820g在參比實(shí)施例2中得到的濕態(tài)阿立哌唑水合物干燥2小時(shí)得到 780g阿立哌唑水合物結(jié)晶。根據(jù)Karl Fischer法這些結(jié)晶的濕含量值為3. 82%。如圖6 所示，熱重量/差熱分析揭示吸熱峰在75. 0、123. 5和140. 5°C。因?yàn)槊撍_(kāi)始接近70°C， 因此不存在清楚的熔點(diǎn)（mp)。
[0303] 如圖7所示，通過(guò)這種方法得到的阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜的特征峰在 2Θ =12.6。、15·Γ、17.4。、18.2。、18.7。、24.8。和 27.5。。
[0304] 這種阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜與第四屆日本-韓國(guó)聯(lián)合分離技術(shù)研討會(huì) 提供的阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜相同。
[0305] 參比實(shí)施例4
[0306] 制備15mg包含參比實(shí)施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結(jié)晶的片劑
[0307] 將阿立哌唑酐的I型結(jié)晶（525g)、乳糖（1，995g)、玉米淀粉（350g)和結(jié)晶纖維素 (350g)裝入流化床制粒干燥器（Flow coater FL0-5,由 FREUND INDUSTRIAL CO. LTD.制 造），并使用70°C的進(jìn)氣溫度和3m3/分的流速流體化混合大約3分鐘。而且在相同的條件 下將造粒成分進(jìn)行持續(xù)流體化，并噴霧大約1，400g水溶液得到濕顆粒。在80°C的進(jìn)氣溫度 下將濕顆粒干燥15分鐘。所得的干燥顆粒包含4. 3%的水。（產(chǎn)率：99% )。通過(guò)710 μm 的篩將干燥的顆粒分級(jí)。
[0308] 將大約Iwt %的硬脂酸鎂加到分級(jí)的顆粒并混合，然后將這些顆粒提供給壓片機(jī) (旋轉(zhuǎn)單片壓片機(jī)12HUK:由KIKUSUT SEISAKUSHO CO. ,LTD.制造），得到每片重95mg的片 劑。
[0309] 根據(jù)在日本藥典的水含量測(cè)定方法中所述的容量滴定法（Karl-Fischer法）或電 量滴定法測(cè)定片劑的水含量。
[0310] 水含量測(cè)定方法：
[0311] 準(zhǔn)確稱取樣品（0.1-0. 5g)(在片劑的情況下，使用1片），并使用水含量測(cè)定儀測(cè) 定水含量。
[0312] 容量滴定法：
[0313] 自動(dòng)水中量測(cè)定儀
[0314] 型號(hào)：KF-06(由 MITSUBISHI CHEMICAL C0RP.制造）
[0315] 電量滴定法：
[0316] 自動(dòng)微水含量測(cè)定儀
[0317] 型號(hào)：AQ-7F (由 HIRANUMA SANGYO CO.，LTD.制造）
[0318] 自動(dòng)水蒸發(fā)儀型號(hào)：
[0319] LE-205 (由 HIRANUMA SANGYO CO.，LTD.制造）
[0320] 加熱溫度：165 ±10 °C
[0321] 氮?dú)饬魉伲捍蠹s150ml/分。
[0322] 參比實(shí)施例5
[0323] 制備15mg包含阿立哌唑酐的B型結(jié)晶的片劑
[0324] 將阿立哌唑酐的B型結(jié)晶（4, 500g)、乳糖（17, 100g)、玉米淀粉（3, OOOg)和結(jié)晶 纖維素（3,000g)裝入流化床制粒干燥器（NEW-MARUMERIZER型號(hào)：NQ-500,由FUJI PAUDAL CO.，LTD.制造），并使用70°C的進(jìn)氣溫度和3m3/分的流速流體化混合大約3分鐘。而且在 相同的條件下將造粒成分進(jìn)行持續(xù)流體化，并噴霧大約12, OOOg羥丙基纖維素水溶液得到 濕顆粒。在85°C的進(jìn)氣溫度下將濕顆粒干燥28分鐘。如此得到的干燥顆粒包含3. 8%的 水（通過(guò)參比實(shí)施例4的方法測(cè)定）。（產(chǎn)率：96% )。通過(guò)850 μπι的篩將干燥的顆粒分 級(jí)。
[0325] 將大約Iwt %的硬脂酸鎂加到分級(jí)的顆粒并混合，然后將這些顆粒提供給壓片機(jī) (旋轉(zhuǎn)單片壓片機(jī)12HUK:由KIKUSUT SEISAKUSHO CO. ,LTD.制造），得到每片重95mg的片 劑。
[0326] 根據(jù)在日本藥典的水含量測(cè)定方法中所述的容量滴定法（Karl-Fischer法）或電 量滴定法測(cè)定片劑的水含量。
[0327] 實(shí)施例1
[0328] 使用樣品研磨機(jī)（小噴霧器）研磨500. 3g參比實(shí)施例3得到的阿立哌唑水合物 結(jié)晶。將主軸旋轉(zhuǎn)速率設(shè)為12, OOOrpm，而進(jìn)料旋轉(zhuǎn)速率設(shè)為17rpm，并使用1.0 mm人字篩。 研磨在3分鐘內(nèi)完成，得到474. 6g(94. 9% )阿立哌唑水合物A粉末。
[0329] 以這種方式得到的阿立哌唑水合物A (粉末）的平均粒徑為20-25 μ m。未測(cè)定熔 點(diǎn)（mp)，因?yàn)橛^察到在接近70°C時(shí)開(kāi)始脫水。
[0330] 以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末）具有與圖2所示的1H-NMR光譜基本上 相同的 1H-NMR (DMS0-d6, TMS)光譜。具體地，它的特征峰在 I. 55-1. 63ppm (m, 2H)，1. 6 8-1. 78ppm (m, 2H), 2. 35-2. 46ppm (m, 4H), 2. 48-2. 56ppm (m, 4H+DMS0), 2. 78ppm (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm(d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17 ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H)。
[0331] 以上得到的阿立哌唑水合物A (粉末）具有與圖3所示的X射線衍射光譜基本上 相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2Θ =12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、 18.6°、22. 5°和24.8°。這種圖案與圖7所示的未研磨的阿立哌唑水合物的X射線衍射 光譜不同。
[0332] 以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末）具有在IR(KBr)光譜的2951、2822、1692、 1577、1447、1378、1187、963 和 784cm 1 處的紅外吸收譜帶。
[0333] 如圖1所示，以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末）在熱分析中具有在71. 3°C處的 弱峰和在60-120°C之間的寬吸熱峰（觀察到對(duì)應(yīng)于一個(gè)水分子的重量損失）一明顯不同于 未研磨的阿立哌唑水合物的吸熱曲線（參見(jiàn)圖6)。
[0334] 實(shí)施例2
[0335] 100°C下使用熱空氣干燥器將450g實(shí)施例1得到的阿立哌唑水合物A (粉末）干 燥24小時(shí)產(chǎn)生427g(產(chǎn)率98. 7% )阿立哌唑酐結(jié)晶B。
[0336] 這此阿立哌唑酐結(jié)晶B的熔點(diǎn)（mp)為139. 7°C。
[0337] 以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有與圖4所示的1H-NMR光譜基本上相同的 1H-NMR 光譜（DMS0-d6, TMS)。具體地，它的特征峰在 L 55-1. 63ppm(m, 2H)，L 68-1. 78ppm(m, 2H)，2. 35-2. 46ppm(m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(brt, J =4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H)。
[0338] 以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有與圖5所示的X射線衍射光譜基本上相同的X 射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2Θ =11.0°、16. 6°、19. 3°、20. 3°和22. Γ。
[0339] 以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有顯著的在IR(KBr)光譜的2945、2812、1678、 1627、1448、1377、1173、960 和 779cm 1 處的紅外吸收譜帶。
[0340] 以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B在熱重量/差熱分析中的吸熱峰接近大約141. 5°C。
[0341] 以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B在差示掃描量熱法中的吸熱峰接近大約140. 7°C。
[0342] 即使當(dāng)以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放 置24小時(shí)時(shí)，它們的吸濕性也不超過(guò)0. 4% (參見(jiàn)下表）。
[0343] 實(shí)施例3
[0344] 在100°C熱空氣干燥器中將44. 29kg實(shí)施例1得到的阿立哌唑水合物A (粉末）干 燥加熱18小時(shí)，然后在120°C下加熱3小時(shí)產(chǎn)生42. 46kg(產(chǎn)率99. 3% )阿立哌唑酐結(jié)晶 B0
[0345] 所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實(shí)施例2中得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B 的物理化學(xué)性能相同。
[0346] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時(shí)時(shí)，其吸濕性也不大于0. 4% (見(jiàn)下表1)
[0347] 實(shí)施例4
[0348] 100°C下將40. 67kg在實(shí)施例1中得到的阿立哌唑水合物A (粉末）干燥加熱18 小時(shí)，然后于120°C下加熱3小時(shí)產(chǎn)生38. 95kg(產(chǎn)率99. 6% )阿立哌唑酐結(jié)晶B。
[0349] 所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實(shí)施例2中得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B 的物理化學(xué)性能相同。
[0350] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時(shí)時(shí)，其吸濕性也不大于0. 4% (見(jiàn)下表1)
[0351] 實(shí)施例5-10用于可注射或口服溶液配方但不用于固體劑量配方，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^(guò) 加熱常規(guī)酐或常規(guī)水合物而不是水合物A而制備。
[0352] 實(shí)施例5
[0353] 100°C下使用與實(shí)施例2相同的方法將在參比實(shí)施例1中得到的吸濕性阿立哌唑 酐結(jié)晶加熱50小時(shí)。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實(shí)施例2的阿立哌唑酐 結(jié)晶B的物理化學(xué)性能基本上相同。
[0354] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時(shí)時(shí)，其吸濕性也不大于0. 4% (見(jiàn)下表1)。
[0355] 實(shí)施例6
[0356] 120°C下使用與實(shí)施例2相同的方法將在參比實(shí)施例1中得到的吸濕性阿立哌唑 酐結(jié)晶加熱3小時(shí)。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實(shí)施例2的阿立哌唑酐結(jié) 晶B的物理化學(xué)性能基本上相同。
[0357] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時(shí)時(shí)，其吸濕性也不大于0. 4% (見(jiàn)下表1)。
[0358] 實(shí)施例7
[0359] 100°C下使用與實(shí)施例2相同的方法將在參比實(shí)施例2中得到的吸濕性阿立哌唑 酐結(jié)晶加熱50小時(shí)。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實(shí)施例2的阿立哌唑酐 結(jié)晶B的物理化學(xué)性能基本上相同。
[0360] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時(shí)時(shí)，其吸濕性也不大于0. 4% (見(jiàn)下表1)。
[0361] 實(shí)施例8
[0362] 120°C下使用與實(shí)施例2相同的方法將在參比實(shí)施例2中得到的吸濕性阿立哌唑 酐結(jié)晶加熱3小時(shí)。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實(shí)施例2的阿立哌唑酐結(jié) 晶B的物理化學(xué)性能基本上相同。
[0363] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時(shí)時(shí)，其吸濕性也不大于0. 4% (見(jiàn)下表1)。
[0364] 實(shí)施例9
[0365] 100°C下使用與實(shí)施例2相同的方法將在參比實(shí)施例3中得到的吸濕性阿立哌唑 酐結(jié)晶加熱50小時(shí)。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實(shí)施例2的阿立哌唑酐 結(jié)晶B的物理化學(xué)性能基本上相同。
[0366] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置2