4小時時，其吸濕性也不大于0. 4% (見下表1)。
[0367] 實施例10
[0368] 120°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例3中得到的吸濕性阿立哌唑 酐結晶加熱3小時。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結 晶B的物理化學性能基本上相同。
[0369] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時時，其吸濕性也不大于0. 4% (見下表1)。
[0370] 實施例11 (阿立哌唑酐的C型結晶的制備）
[0371] 在大約145°C (±3°C )下加熱在參比實施例2中得到的100毫克阿立哌唑酐的 I型結晶。在這種情況下觀察到一旦結晶熔化便再次結晶的現(xiàn)象。此后，得到IOOmg(產(chǎn) 率：100%)阿立哌唑酐的C型結晶。該結晶的熔點為150°C。該結晶為無色棱晶形式。
[0372] 以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶具有與圖8所示的熱重量/差熱分析（加熱 速率：5°C/分）的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它顯示的吸熱曲線大約在 150. 2Γ。
[0373] 如此得到的阿立哌唑酐的C型結晶表現(xiàn)出與圖9所示的1H-NMR光譜 (DMS0-d 6, TMS)基本上相同的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)。具體地，它的特征峰在 l. 55-1. 63ppm(m, 2H), I. 68-1. 78ppm(m, 2H), 2. 35-2. 46ppm(m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m ,4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J =6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J = 2.4Hz,lH),6.49ppm(dd,J = 8.4Hz,J = 2.4Hz，lH)，7.04ppm(d，J = 8.1Hz，lH)，7.11-7.17ppm(m，lH)，7.28-7.32ppm(m，2H)和 10. 00ppm(s，1H) 〇
[0374] 以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶具有與圖10所示的X射線衍射光譜基本上 相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2Θ =12.6°、13.7°、15.4°、18.1°、 19. 0。、20· 6。、23· 5。和 26. 4。。
[0375] 以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶具有與圖11所示的IR(KBr)光譜基本上相同 的IR(KBr)光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2939、2804、1680、1375和780cm 1O
[0376] 以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶表現(xiàn)出與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本 上相同的固體 13C-NMR光譜。具體地，它的特征峰在32. 8ppm、60. 8ppm、74. 9ppm、104. 9ppm、 152. 2ppm、159. 9ppm 和 175. 2ppm。
[0377] 根據(jù)上述熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C /分）的吸熱曲線和X射線衍射光譜 的數(shù)據(jù)，證實阿立哌唑酐的C型結晶的形成。
[0378] 當以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥 器中放置24小時時，其吸濕性不大于0. 4% (見下表1)。
[0379] 實施例12 (阿立哌唑酐的D型結晶的制備）
[0380] 在200ml甲苯中加入?yún)⒈葘嵤├?得到的阿立哌唑酐的I型結晶，并在74°C下加 熱溶解。在確認溶解完全以后，將甲苯溶液冷卻至7°C，并過濾收集沉淀的結晶。將結晶風 干以得到17. 9g(產(chǎn)率：89. 5% )阿立哌唑酐的D型結晶。
[0381] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖13所示的熱重量/差熱分析（加熱 速率：5°C /分）的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸熱峰在大約136.8Γ 和大約141.6°。
[0382] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶表現(xiàn)出與圖14所示的1H-NMR光譜 (DMS0-d 6, TMS)基本上相同的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)。具體地，它們的特征峰 在 1. 55-1. 63ppm (m，2H)，1. 68-1. 78ppm (m，2H)，2. 35-2. 46ppm (m，4H)，2. 48-2. 56ppm ( m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J =6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J = 2.4Hz,lH),6.49ppm(dd,J = 8.4Hz,J = 2.4Hz，lH)，7.04ppm(d，J = 8.1Hz，lH)，7.11-7.17ppm(m，lH)，7.28-7.32ppm(m，2H)和 10. 00ppm(s，1H) 〇
[0383] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖15所示的X射線衍射光譜基本上相 同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2Θ =8. 7°、11.6°、16. 3°、17. 7°、18. 6°、 20.3。 、23.4。和 25.0°。
[0384] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖16所示的IR(KBr)光譜基本上相同 的IR光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2946、1681、1375、1273、1175和862cm、
[0385] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶表現(xiàn)出與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本 上相同的固體 13C-NMR光譜。具體地，它的特征峰在32. lppm、62. 2ppm、66. 6ppm、104. lppm、 152. 4ppm、158. 5ppm 和 174. Ippm0
[0386] 根據(jù)上述熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C /分）的吸熱曲線和X射線衍射光譜 的數(shù)據(jù)，證實阿立哌唑酐的D型結晶的形成。
[0387] 當以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥 器中放置24小時時，其吸濕性不大于0. 4% (見下表1)。
[0388] 實施例13 (阿立哌唑酐的D型結晶的制備）
[0389] 將1，200克參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結晶溶于18升甲苯并加熱。 將此甲苯溶液冷卻至40°C，并加入36g在實施例12中得到的阿立哌唑酐的D型結晶作為 晶種，然后將溶液冷卻至l〇°C，并靜置。過濾收集沉淀的結晶，于60°C下干燥18小時得到 1，〇73g(產(chǎn)率：86. 8% )阿立哌唑酐的D型結晶（純度：100% )。此結晶為無色板狀。
[0390] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖13所示的熱重量/差熱分析（加熱 速率：5°C /分）的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸熱峰在大約136.8Γ 和大約141.6°。
[0391] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶表現(xiàn)出與圖14所示的1H-NMR光譜 (DMS0-d 6, TMS)基本上相同的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)。具體地，它們的特征峰 在 1. 55-1. 63ppm (m，2H)，1. 68-1. 78ppm (m，2H)，2. 35-2. 46ppm (m，4H)，2. 48-2. 56ppm ( m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J =6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J = 2.4Hz,lH),6.49ppm(dd,J = 8.4Hz,J = 2.4Hz，lH)，7.04ppm(d，J = 8.1Hz，lH)，7.11-7.17ppm(m，lH)，7.28-7.32ppm(m，2H)和 10. 00ppm(s，1H) 〇
[0392] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖15所示的X射線衍射光譜基本上相 同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2Θ =8. 7°、11.6°、16. 3°、17. 7°、18. 6°、 20.3。 、23.4。和 25.0°。
[0393] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖16所示的IR(KBr)光譜基本上相同 的IR光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2946、1681、1375、1273、1175和862cm、
[0394] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶表現(xiàn)出與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本 上相同的固體 13C-NMR光譜。具體地，它的特征峰在32. lppm、62. 2ppm、66. 6ppm、104. lppm、 152. 4ppm、158. 5ppm 和 174. Ippm0
[0395] 根據(jù)上述熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C /分）的吸熱曲線和X射線衍射光譜 的數(shù)據(jù)，證實阿立哌唑酐的D型結晶的形成。
[0396] 當以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥 器中放置24小時時，其吸濕性不大于0. 4% (見下表1)。
[0397] 實施例14 (阿立哌唑酐的E型結晶的制備）
[0398] 將40克在參比實施例2得到的阿立哌唑酐的I型結晶溶于1000ml乙腈，并在80°C 下加熱。大約10分鐘內(nèi)將乙腈溶液冷卻至70°C，并使其在此溫度下保持大約30分鐘以沉 淀晶種。然后，將該溶液的溫度緩慢升至75°C，并通過保持此溫度1小時而使結晶生長。然 后在4小時內(nèi)將溶液冷卻至10°C，并過濾收集沉淀的結晶。將如此得到的結晶風干過夜， 得到37. 28g(產(chǎn)率：93. 2% )阿立哌唑酐的E型結晶（純度：100% )。這些結晶的熔點為 145 °C，且結晶為無色針狀。
[0399] 該阿立哌唑酐的E型結晶具有與圖18所示的熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C / 分）的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸收峰在大約146.5°。
[0400] 以上得到的阿立哌唑酐的E型結晶表現(xiàn)出與圖19所示的1H-NMR光譜 (DMS0-d 6, TMS)基本相同的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)。具體地，它的特征峰在L 55-1. 63pp m(m, 2H), I. 68-1. 78ppm(m, 2H), 2. 35-2. 46ppm(m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J =2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7 ? 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H)。
[0401] 以上得到的阿立哌唑酐的E型結晶具有與圖20所示的X射線衍射光譜基本上相 同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2Θ =8. 0°、13. 7°、14. 6°、17. 6°、22. 5° 和 24. 0°。
[0402] 以上得到的阿立哌唑酐的E型結晶具有與圖21所示的IR(KBr)光譜基本上相 同的IR光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2943、2817、1686、1377、1202、969和 774cm 1O
[0403] 根據(jù)上述熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C /分）的吸熱曲線和X射線衍射光譜 的數(shù)據(jù)，證實阿立哌唑酐的E型結晶的形成。
[0404] 當以上得到的阿立哌唑酐的E型結晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥 器中放置24小時時，其吸濕性不大于0. 4% (見下表1)。
[0405] 實施例15 (阿立哌唑酐的F型結晶的制備）
[0406] 將140克在參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結晶懸浮在980ml丙酮并在 攪拌下持續(xù)回流7. 5小時。然后，在加熱條件下過濾懸浮液，并在室溫下將分離出的結晶風 干16小時，得到86. 19g(產(chǎn)率：61. 6% )阿立哌唑酐的F型結晶（純度：100% )。結晶為 無色棱晶狀。
[0407] 阿立哌唑酐的F型結晶具有與圖22所示的熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C / 分）的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它具有在大約137. 5°C和大約149. 8°C處 的放熱峰。
[0408] 以上得到的阿立哌唑酐的F型結晶表現(xiàn)出與圖23所示的1H-NMR光譜 (DMS0-d 6, TMS)基本上相同的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)。具體地，它的特征峰在 I. 55-1. 63ppm(m, 2H), I. 68-1. 78ppm(m, 2H), 2. 35-2. 46ppm(m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m ,4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J =6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J = 2.4Hz,lH),6.49ppm(dd,J = 8.4Hz,J = 2.4Hz，lH)，7.04ppm(d，J = 8.1Hz，lH)，7.11-7.17ppm(m，lH)，7.28-7.32ppm(m，2H)和 10. 00ppm(s，1H) 〇
[0409] 以上得到的阿立哌唑酐的F型結晶具有與圖24所示的X射線衍射光譜基本上相 同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2Θ =11.3°、13. 3°、15. 4°、22. 8°、25. 2° 和 26. 9°。
[0410] 以上得到的阿立哌唑酐的F型結晶具有與圖25所示的IR(KBr)光譜基本上相同 的IR(KBr)光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2940、2815、1679、1383、1273、1177、 1035、963 和 790cm 、
[0411] 根據(jù)熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C /分）的吸熱曲線和X射線衍射光譜數(shù) 據(jù)，證實形成阿立哌唑酐的F型結晶。
[0412] 當以上得到的阿立哌唑酐的F型結晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥 器中放置24小時時，其吸濕性不大于0. 4% (見下表1)。
[0415] 實施例16
[0416] a)將在參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結晶（IOg)裝入不銹鋼圓盤（直 徑：80_)，并加熱至大約170°C以完全熔化。當冷卻此熔化的液體時，它凝固成澄清帶灰褐 色，從不銹鋼圓盤中移出固體，得到9. 8g(產(chǎn)率：98% )玻璃狀阿立哌唑酐。所得的玻璃狀 產(chǎn)物的特征是在X射線粉末測定中沒有明顯的峰（參照圖31)。
[0417] 根據(jù)圖30所示的熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C /分鐘），觀察到阿立哌唑酐 的B型結晶的放熱峰大約在86. 5°C。而阿立哌唑酐的B型結晶由于熔化觀察到吸熱峰在大 約 140.1 。。。
[0418] b)當把實施例16-a)中得到的玻璃狀阿立哌唑酐裝入密閉容器并在室溫下放置 大約6個月時，得到顏色從灰褐色變成白色的阿立哌唑酐的G型結晶（25g，產(chǎn)率：100% )。 熔點：138-139°C。
[0419] 阿立哌唑酐的G型結晶具有與圖26所示的熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C / 分）的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。更為具體地，它具有在大約141. (TC的吸熱峰和大 約122. 7 °C的放熱峰。
[0420] 以上得到的阿立哌唑酐的G型結晶表現(xiàn)出與圖27所示的1H-NMR光譜 (DMS0-d 6, TMS)基本上相同的1H-NMR光譜（DMS0-d6, TMS)。具體地，它的特征峰在 I. 55-1. 63ppm(m, 2H), I. 68-1. 78ppm(m, 2H), 2. 35-2. 46ppm(m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m ,4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J =6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J = 2.4Hz,lH),6.49ppm(dd,J = 8.4Hz,J = 2.4Hz，lH)，7.04ppm(d，J = 8.1Hz，lH)，7.11-7.17ppm(m，lH)，7.28-7.32ppm(m，2H)和 10. 00ppm(s，1H) 〇
[0421] 以上得到的阿立哌唑酐的G型結晶具有與圖28所示的X射線衍射光譜基本上 相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2Θ =10. Γ、12.8°、15.2°、17.0°、 17.5。、19·Γ、20·Γ、21.2。、22.4。、23.3。、24.5。和 25.8。。
[0422] 以上得到的阿立哌唑酐的G型結晶具有與圖29所示的IR(KBr)光譜基本上相同 的IR(KBr)光譜。具體地，它的清楚的紅外吸收譜帶在2942、2813、1670、1625、1377、1195、 25962 和 787cm、
[0423] 實施例17
[0424] a)制備用于再次干燥的30mg包含阿立哌唑酐的B型結晶的片劑顆粒
[0425] 將阿立哌唑酐的B型結晶（1，500g)、乳糖（5, 700g)、玉米淀粉（1，OOOg)和結晶 纖維素（1，OOOg)裝入流化床制粒干燥器（Flow Coater Model FLOSM ;由FROINT SANGYO KABUSHIKI KAISHA制造），并使用60°C的進氣溫度和3-4m3/分的流速流體化混合大約3分 鐘。而且在相同的條件下將造粒成分進行持續(xù)流體化，并噴霧大約4, OOOg 5%羥丙基纖維 素水溶液得到濕顆粒。在85°C的進氣溫度下將濕顆粒干燥20分鐘。所得的干燥顆粒包含 3. 8%的水。（根據(jù)參比實施例4的方法測定）。
[0426] b)使用研磨機（FIORE F-O: TOKUJU CORPORATION制造）將在實施例17-a)中得到 的干燥顆粒（4kg)分級。
[0427] 將分級的顆粒（3kg)裝入流化床制粒干燥器（Flow Coater Model FLOSM ;FREUND INDUSTRIAL CO.，LTD.制造），并在并使用85°C的進氣溫度和2m3/分的流速流體化混合大 約2小時。所得的干燥顆粒包含3. 6%水（根據(jù)參比實施例4的方法測定）。
[0428] 將大約Iwt %的硬脂酸鎂加到分級的顆粒并混合，然后將這些顆粒提供給壓片機 (旋轉單片壓片機，型號VIRGO:由KIKUSUT SEISAKUSHO CO. ,LTD.制造），得到每片重 190mg的片劑。
[0429] c)將在實施例17-a)中得到的干燥顆粒（3kg)裝入真空干燥器（真空造粒干燥器 型號；VG-50:KIKUSUI SEISAKUSHO CO. ,LTD.制造），并在70°C的夾套溫度和真空度為5托 的減壓下干燥1小時。如此得到的干燥顆粒包含3. 1 %水（由參比實施例4的方法測定）。 干燥顆粒通過850 μ m的篩進行分級。
[0430] 將大約Iwt %的硬脂酸鎂加到分級的顆粒并混合，然后將這些顆粒提供給壓片機 (旋轉單片壓片機，型號VIRGO:由KIKUSUT SEISAKUSHO CO. ,LTD.制造），得到每片重 190mg的片劑。
[0431] 實施例18
[0432] a)制備30mg包含阿立哌唑酐的B型結晶的片劑
[0433] 阿立哌唑酐（B型結晶）（4, 500g)、乳糖（17, 100g)、玉米淀粉（3, 000g)和結晶 纖維素（3, 000g)裝入流化床制粒干燥器（NEW-MARUMERIZER型號：NQ-500, FUJI PAUDAL CO.，LTD.制造），并使用70°C的