進(jìn)氣溫度和10-15m3/分的流速流體化混合這些造粒成分 大約3分鐘。而且在相同的條件下將造粒成分進(jìn)行持續(xù)流體化，并噴霧大約12, OOOg 5% 羥丙基纖維素水溶液得到濕顆粒。在85°C的進(jìn)氣溫度下將濕顆粒干燥30分鐘。所得的干 燥顆粒包含3. 6%的水。（根據(jù)參比實(shí)施例4的方法測定）。（產(chǎn)率：96%)。使用研磨機(jī) (FIORE F-0:T0KUJU CORPORATION 制造）將此干燥顆粒（4kg)分級。
[0434] 將大約Iwt %的硬脂酸鎂加到分級的顆粒并混合，然后將這些顆粒提供給壓片機(jī) (旋轉(zhuǎn)單片壓片機(jī)，型號VIRGO:由KIKUSUT SEISAKUSHO CO. ,LTD.制造），得到每片重 190mg的片劑。
[0435] b)將在實(shí)施例18-a)中得到的片劑（5kg)裝入通風(fēng)干燥器（AQUA COATER AQC-48T，F(xiàn)REUND INDUSTRIAL CO.，LTD.制造），并在90°C的進(jìn)氣溫度和2m3/分的流速下干 燥6小時(shí)。所得的干燥顆粒包含3. 3%水（由參比實(shí)施例4的方法測定）。
[0436] c)將在實(shí)施例18-a)中得到的干燥片劑（3kg)裝入真空干燥器（真空造粒干燥 器，VG-50 :KIKUSUI SEISAKUSHO CO. ,LTD.制造），并在80°C的夾套溫度和真空度為5托的 減壓下干燥4小時(shí)。如此得到的干燥顆粒包含2. 7%水（由參比實(shí)施例4的方法測定）。干 燥顆粒通過850 μ m的篩進(jìn)行分級。
[0437] 實(shí)施例19
[0438] a)通過類似于實(shí)施例18-a)的方法，得到片劑（包含在參比實(shí)施例2中得到的阿 立哌唑酐的I型結(jié)晶），每片重190mg，
[0439] b)通過類似于18-b)的方法干燥片劑，除了進(jìn)氣溫度為100°C并干燥1小時(shí)。
[0440] c)通過類似于實(shí)施例18-b)的方法干燥片劑，除了進(jìn)氣溫度為100°C并干燥3小 時(shí)。
[0441] 實(shí)施例20
[0442] 通過類似于實(shí)施例18-a)的方法得到每片重190mg、包含阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的 片劑。
[0443] 實(shí)施例21
[0444] 通過類似于實(shí)施例18-a)的方法得到每片重190mg、包含阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的 片劑。
[0445] 實(shí)施例22
[0446] a)將在參比實(shí)施例3得到的阿立哌唑水合物結(jié)晶（156g)、乳糖（570g)、玉米淀 粉（100g)和結(jié)晶纖維素（100g)裝入流化床制粒干燥器（NEW-MARUMERIZER，NQ-160:FUJI POWDAL CO.，LTD.制造），并使用60°C的進(jìn)氣溫度、I. 0-1. 5m3/分的流速和400rpm轉(zhuǎn)速的 轉(zhuǎn)盤流體化混合這些造粒成分大約3分鐘。而且在相同的條件下將造粒成分進(jìn)行持續(xù)流 體化，并噴霧大約500g 4%羥丙基纖維素水溶液得到濕顆粒。將進(jìn)氣溫度升至最高85°C， 并干燥直至產(chǎn)物的溫度達(dá)到46°C。所得的干燥顆粒通過850 μπι的篩分級。干燥顆粒包含 4. 37%水（由參比實(shí)施例4的方法測定）。
[0447] b)將實(shí)施例22-a)中得到的干燥顆粒（200g)裝入流化床干燥器（多 路，MP-Ol :P0WREX CORPORATION制造），并在85°C的進(jìn)氣溫度、0. 5m3/分的空氣流速下干燥 2小時(shí)。干燥的顆粒包含3. 50%水（由參比實(shí)施例4的方法測定）。
[0448] c)將實(shí)施例22-a)中得到的干燥顆粒（100g)裝入真空干燥器（真空造粒干燥器 LCV-232:TABAI CO. ,LTD.制造），并在80°C盤溫、大約760mmHg真空度下干燥2小時(shí)。干燥 的顆粒進(jìn)一步類似地干燥6小時(shí)。干燥的顆粒包含3. 17%水（產(chǎn)物干燥2小時(shí)：由參比實(shí) 施例4的方法測定）。進(jìn)一步干燥的顆粒包含2. 88%水（產(chǎn)物干燥6小時(shí)：由參比實(shí)施例 4的方法測定）。
[0449] d)將大約lwt%的硬脂酸鎂加到分級的在實(shí)施例22-b)中得到的顆粒并混合， 然后將這些混合顆粒提供給壓片機(jī)（旋轉(zhuǎn)單片壓片機(jī)2B號：由KIKUSUT SEISAKUSH0 CO.，LTD.制造），并用沖壓機(jī)制片，得到每片重191mg的片劑。
[0450] e)將大約lwt%的硬脂酸鎂加到分級的在實(shí)施例22-c)中得到的顆粒并混合， 然后將這些混合顆粒提供給壓片機(jī)（旋轉(zhuǎn)單片壓片機(jī)2B號：由KIKUSUT SEISAKUSH0 CO.，LTD.制造），并用沖壓機(jī)制片，得到每片重191mg的片劑。
[0451] 溶出試驗(yàn)
[0452] 將前面得到的藥用固體口服制劑的每一片分別敞開在25°C /60% RH下持續(xù)6個(gè) 月，40°C /75% RH下1周，然后通過以下方法測定它們的溶出率。在暴露后60分鐘得到的 溶出率如表2和3所示。60分鐘后的溶出率，使用于40°C /75% RH的敞開條件下放置2周 的片劑，如表4和5所示。60分鐘后的溶出率，使用于40°C /75% RH的敞開條件下放置1 周的片劑，如表6所示。溶解測試儀：USP
[0453] 型號：NTR-6100 (TOYAMA SANGYG CO. ,LTD.制造）
[0454] 型號：DT-610 (JASCO C0RP0RATION 制造）
[0455] a) 15mg片劑的溶出試驗(yàn)方法
[0456] 根據(jù)USP (美國藥典）（注：2)的方法，使用900ml乙酸緩沖液（pH5. 0)(注：1)作 為測試液，并以IOOrpm旋轉(zhuǎn)槳來測試一個(gè)片劑（包含15mg每一種阿立哌唑酐或水合物）。
[0457] 將在試驗(yàn)開始后10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘分別得到的測試液命 名為 T10、T20、T30、T45 和 T60。
[0458] 另一方面，精確稱取大約0. 05g阿立哌唑標(biāo)準(zhǔn)樣品，將其溶于乙醇（95% )以制備 精確的50ml乙醇溶液。精確移取二十（20)ml此乙醇溶液，并通過加入0.0 lmol/升氫氯酸 試劑溶液（注：3)精確制備1000 ml標(biāo)準(zhǔn)溶液。
[0459] 使用具有直徑為10-20 μm的微孔的過濾器將測試液和標(biāo)準(zhǔn)溶液分別過濾，然后 將濾液引入安裝流動(dòng)池（池長度：IOmm)的分光光度計(jì)，測定249nm波長處的吸光率和 325nm波長處的吸光率，并測定分別稱為AtlO、At20、At30、At45、At60和As的吸光率之間 的差別。
[0460] 測定后，將T10、T20、T30和T45測試液分別放回試驗(yàn)容器。而且，對其它5份樣品 的測試液進(jìn)行類似的操作。
[0461] 關(guān)于指示量的阿立哌唑的溶出率（％ )=阿立哌唑標(biāo)準(zhǔn)樣品的數(shù)量 (mg) X At X As X 9/5 X 20/C
[0462] 其中：
[0463] At:Atl0、At20、At30、At45 或 At60
[0464] As:標(biāo)準(zhǔn)溶液
[0465] C:指示量的阿立哌唑（mg)
[0466] (注：1)將水加到I. 97g乙酸（100)和9. 15g乙酸鈉三水合物以制備1000ml溶液 (0· lmol/1) 〇
[0467] (注：2)槳法
[0468] (注：3)將水加到100mL 0· lmol/1氫氯酸（注：4)以制備1000 ml溶液。
[0469] (注：4)將水加到0. 9ml氫氯酸以制備1000 ml溶液。
[0470] b) 30mg片劑的溶出試驗(yàn)方法
[0471] 根據(jù)USP (美國藥典）（注：6)的方法，使用900ml乙酸緩沖液（ρΗ4· 5)(注：5)作 為測試液，并以75rpm旋轉(zhuǎn)槳來測試每一種藥用固體口服制劑一個(gè)片劑（包含30mg每一種 阿立哌唑酐或水合物）。
[0472] 將在試驗(yàn)開始后10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘分別得到的測試液命 名為 T10、T20、T30、T45 和 T60。
[0473] 另一方面，精確稱取大約0. 05g阿立哌唑標(biāo)準(zhǔn)樣品，將其溶于乙醇（95% )以制備 精確的50ml乙醇溶液。精確移取二十（20)ml此乙醇溶液，并通過加入0.0 lmol/升氫氯酸 試劑溶液（注：7)精確制備1000 ml標(biāo)準(zhǔn)溶液。
[0474] 使用具有直徑為10-20 μm的微孔的過濾器將測試液和標(biāo)準(zhǔn)溶液分別過濾，然后 將每一份濾液引入安裝流動(dòng)池（池長度：l〇mm)的分光光度計(jì)，測定249nm波長處的吸光率 和325nm波長處的吸光率，而這些吸光率之間的差別分別稱為Atl0、At20、At30、At45、At60 和As。
[0475] 在測量之后，分別將測試液T10、T20、T30和T45放回試驗(yàn)容器。而且，對其它5個(gè) 樣品測試液進(jìn)行類似的方法。
[0476] 關(guān)于指定量的阿立哌唑的溶出率（％ )=阿立哌唑標(biāo)準(zhǔn)樣品數(shù)量 (mg) X At X As X 9/5 X 20/C
[0477] 其中，At: At 10、At20、At30、At45 或 At60
[0478] As:標(biāo)準(zhǔn)溶液
[0479] C:阿立哌唑的指定量（mg)
[0480] (注：5)將水加到I. 91g乙酸和2. 99g乙酸鈉三水合物以制備1000ml溶液 (0· 05mol/l)〇
[0481] (注：6)槳法。
[0482] (注：7)將水加到100mL 0· lmol/1鹽酸（注：8)以制備1000 ml溶液。
[0483] (注：8)將水加到0· 9ml鹽酸以制備100mL溶液。
[0494] (注：類似于上述"30mg片劑的溶出試驗(yàn)的b)方法"的步驟中進(jìn)行表5的溶出試 驗(yàn)，除了通過使用900ml乙酸緩沖液（pH 4.0)作為測試液，并通過在50rpm下旋轉(zhuǎn)槳。
[0495] 從表2所示的數(shù)據(jù)可以清楚地看出，與15mg包含常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶（參比實(shí)施 例4)的片劑相比，即使片劑敞開在25°C /60% RH下持續(xù)6個(gè)月并敞開在40°C /75% RH下 持續(xù)1周，15mg包含阿立哌唑酐（參比實(shí)施例5)的B型結(jié)晶在pH5. 0下60分鐘后仍具有 保持最大藥物濃度（Cmax)的溶出率。
[0496] 從表3所示的數(shù)據(jù)可以清楚地看出，即使30mg由兩次干燥的阿立哌唑酐的B型結(jié) 晶的顆粒制備的片劑（實(shí)施例17-b)和17-c))和30mg由進(jìn)一步干燥的包含阿立哌唑酐的 B型結(jié)晶的藥用固體口服制劑制備的片劑（實(shí)施例18-b)和18-c))敞開在25°C /60% RH 下持續(xù)6個(gè)月或敞開在40 °C /75% RH下持續(xù)1周，在pH 4. 5下試驗(yàn)60分鐘后所得的這些 片劑的溶出率也基本上沒有降低。
[0497] 從表4所示的數(shù)據(jù)可以清楚地看出，當(dāng)30mg包含常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶的片劑（實(shí) 施例19-a)、19-b)和19-c))進(jìn)一步干燥并敞開在40°C /75% RH下持續(xù)2周時(shí)，在pH 4. 5 下試驗(yàn)60分鐘后所得的這些片劑的溶出率是保持最大藥物濃度（Cmax)的溶出率。
[0498] 從表5所示的數(shù)據(jù)可以清楚地看出，當(dāng)30mg包含阿立哌唑酐的B型結(jié)晶的片劑、 30mg包含阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的片劑、30mg包含阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的片劑敞開在 40°C /75% RH下持續(xù)2周時(shí)，在pH 4. 5下試驗(yàn)60分鐘后所得的這些片劑的溶出率基本上 沒有降低。
[0499] 從表6所示的數(shù)據(jù)可以清楚地看出，當(dāng)30mg由常規(guī)阿立哌唑水合物的顆粒制備的 片劑（實(shí)施例22-d)和22-e))進(jìn)行兩次干燥并敞開在40°C /75% RH下持續(xù)1周時(shí)，在pH 4. 5下試驗(yàn)60分鐘后所得的這些片劑的溶出率是保持最大藥物濃度（Cmax)的溶出率。
[0500] 樣品制備1
[0501]
[0502] 通過藥劑技術(shù)人員已知的制備方法制備每片包含上述成分的片劑。
[0503] 樣品制備2
[0505] 根據(jù)常規(guī)方法，制備每片包含上述成分的片劑。
[0506] 樣品制備3
[0508] 根據(jù)常規(guī)方法，制備每片包含上述成分的片劑。
[0509] 樣品制備4
[0511] 根據(jù)常規(guī)方法，制備每片包含上述成分的片劑。
[0512] 樣品制備5
[0513]
[0514] 根據(jù)常規(guī)方法，制備每片包含上述成分的片劑。
[0515] 樣品制備6
[0517] 根據(jù)常規(guī)方法，制備每片包含上述成分的片劑。
[0518] 配制（formulation)實(shí)施例
[0519] 以下實(shí)施例使用首先研磨或粉碎常規(guī)阿立哌唑的水合物然后將其加熱形成無水 形式（酐B)而制備的阿立哌唑藥物。
[0520] 配制實(shí)施例1
[0521] 如下制備快速熔化片劑：
[0522] 內(nèi)部顆粒：
[0524] 在商購V-混合器中將除了硬脂酸鎂之外的成分各自等比混合5分鐘直到所有成 分加入。然后加入硬脂酸鎂并將混合物再混合3分鐘。將混合的配方在配有孔的商購壓縮 機(jī)中在30-35kgF/cm2下壓縮以使其壓縮物的呈帶狀。使帶狀物通過30目(600微米）篩 形成大約150-400微米的穩(wěn)定顆粒。
[0525] 外部顆粒成分
[0527] 將內(nèi)部顆粒置于混合器中，向其加入Avicel? Ι? 200和聚乙烯聚吡咯烷酮并 混合5分鐘。然后加入硬脂酸鎂并將混合物再混合3分鐘以形成最終混合物。其壓制的片 劑的破裂力為2. 3kP(3. 5S⑶）且在10秒內(nèi)分解在5ml水中。最終的混合物配方表現(xiàn)出優(yōu) 良的流動(dòng)且沒有其它諸如碎片、旋蓋和粘結(jié)的問題。已發(fā)現(xiàn)對于內(nèi)部顆粒使用Avi cel _ PH 102而對于外部顆粒成分使用Avicel? PH 200提高所得片劑的質(zhì)量。
[0528] 制備實(shí)施例2
[0529] 如下制備包含兩種等級的硅酸鈣的組合的快速熔化片劑。
[0530] 內(nèi)部顆粒
[0532] 在商購V-混合器中將除了硬脂酸鎂之外的成分各自等比混合5分鐘直到所有成 分加入。然后加入硬脂酸鎂并將混合物再混合3分鐘。將混合配方壓縮，并根據(jù)制備實(shí)施 例1的方法過篩形成穩(wěn)定的顆粒。
[0533] 外部顆粒成分
[0535] 將內(nèi)部顆粒置于混合器中，向其加入Avi cel? PH 200和聚乙烯聚吡咯烷酮并混 合5分鐘。然后加入硬脂酸鎂并將混合物再混合3分鐘以形成最終混合物。由其壓制的片 劑的破裂力為2. OkP(3. 1SCU)且在10秒內(nèi)崩解在5ml水中。
[0536] 制備實(shí)施例3
[0537] 如下制備包含阿立哌唑，一種抗精神分裂癥藥物的快速熔化片劑：
[0538] 內(nèi)部顆粒：
[0540] 在商購V-混合器中將除了硬脂酸鎂之外的成分各自等比混合5分鐘直到所有成 分加入。然后加入硬脂酸鎂并將混合物再混合3分鐘。將混合配方壓縮，并根據(jù)制備實(shí)施 例1的方法過篩形成穩(wěn)定的顆粒。
[0541] 外部顆粒成分
[0543] 將內(nèi)部顆粒置于混合器中，向其加入4F:iGel?)PH 200和聚乙烯聚吡咯烷酮并混 合5分鐘。然后加入硬脂酸鎂并將混合物再混合3分鐘以形成最終混合物。由其壓制的片 劑的破裂力為2. OkP(3. 1SCU)且在10秒內(nèi)崩解在5ml水中。
[0544] 制備實(shí)施例4
[0545] 如下制備包含阿立哌唑的快速熔化片劑：
[0546] 內(nèi)部顆粒：
[0548] 在商購V-混合器中將除了硬脂酸鎂之外的成分各自等比混合5分鐘直到所有成 分加入。然后加入硬脂酸鎂并將混合物再混合3分鐘。將混合配方壓縮，并根據(jù)制備實(shí)施 例1的方法過篩形成穩(wěn)定的顆粒。
[0549] 外部顆粒成分
[0551] 將內(nèi)部顆粒置于混合器中，向其加入Avicel@ PH 200和聚乙烯聚吡咯烷酮并 混合5分鐘。然后加入硬脂酸鎂并將混合物再混合3分鐘以形成最終混合物。由其壓制的 片劑的破裂力為2. 3kP(3. 5S⑶）且在10秒內(nèi)崩解在5ml水中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 包含低吸濕性形式的阿立哌唑結(jié)晶B和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥用固 體口服制劑，其中該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率：在PH4. 5下30分 鐘后溶出60%或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. 0下60分鐘后溶出 55 %或更大，其中采用的藥用固體口服制劑敞開在25 °C /60 % RH下持續(xù)6個(gè)月，40 °C /75 % RH下1周，或40°C /75% RH的敞開條件下放置2周； 所述結(jié)晶B具有與圖5所示的粉末X射線衍射光譜相同的粉末X射線衍射光譜； 具有在 IR(KBr)光譜的 2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960 和 779cm 1 處的特 定的紅外吸收譜帶； 在加熱速度為5°C/分的條件下，具有在熱重量/差熱分析中接近大約141. 5°C處的吸 熱峰； 在加熱速度為5°C/分的條件下，具有在差示掃描量熱法中接近大約140. 7°C處的吸熱 峰；以及 所述結(jié)晶B具有低吸濕性，并且在保持在60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置 24小時(shí)后，其濕含量為0. 01-0. 04%。2. 用于制備藥用固體口服制劑顆粒的方法，所述顆粒包含如權(quán)利要求1所定義的低吸 濕性形式的阿立哌唑結(jié)晶B，其特征在于將常規(guī)阿立哌唑I型結(jié)晶或常規(guī)阿立哌唑II型結(jié) 晶濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒10分鐘至1小時(shí)并分級，然后再次于70-100°C下 干燥分級的顆粒1-6小時(shí)。3. 用于制備藥用固體口服制劑的方法，其特征在于將常規(guī)阿立哌唑I型結(jié)晶或常規(guī)阿 立哌唑II型結(jié)晶和一種或者多種藥學(xué)可接受的載體濕造粒，獲得常規(guī)阿立哌唑I型結(jié)晶或 常規(guī)阿立哌唑II型結(jié)晶的顆粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒10分鐘至1小時(shí)，分級，將 獲得的顆粒成形，然后再次于70-100°C下干燥成形的顆粒1-6小時(shí)，得到包含如權(quán)利要求1 所定義的低吸濕性形式的阿立哌唑結(jié)晶B的藥用固體口服制劑。4. 用于制備藥用固體口服制劑顆粒的方法，所述顆粒包含如權(quán)利要求1所定義的低吸 濕性形式的阿立哌唑結(jié)晶B，其特征在于將常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶濕造粒，于70-100°C 下干燥所得的顆粒10分鐘至1小時(shí)并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒1-6小 時(shí)。5. 用于制備藥用固體口服制劑的方法，其特征在于在將常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶和一 種或者多種藥學(xué)可接受的載體濕造粒，獲得常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶的顆粒，于70-KKTC 下干燥所得的顆粒10分鐘至1小時(shí)，分級，將獲得的顆粒成形，然后再次于70-100°C下干燥 成形的顆粒1-6小時(shí)，得到包含如權(quán)利要求1所定義的低吸濕性形式的阿立哌唑結(jié)晶B的 藥用固體口服制劑。
【專利摘要】本發(fā)明提供低吸濕性形式的阿立哌唑的及其制備方法；即使當(dāng)包含阿立哌唑酐結(jié)晶的藥劑進(jìn)行長期儲存時(shí)，這種形式的阿立哌唑也不轉(zhuǎn)化為水合物或減損其最初溶解度。
【IPC分類】A61K31/496, A61P25/18, A61K9/16, C07D215/227
【公開號】CN105267151
【申請?zhí)枴緾N201510615759
【發(fā)明人】坂東卓治, 青木聰之, 川崎淳一, 石上誠, 谷口洋一, 藪內(nèi)剛, 藤本圣, 西岡佳宏, 小林功幸, 藤村勤, 高橋正典, 阿部薰, 仲川知?jiǎng)t, 新浜光一, 宇積尚登, 富永道明, 大井祥博, 山田昌平, 富川憲次
【申請人】大塚制藥株式會社
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2002年9月25日
【公告號】CA2713466A1, CA2713466C, CN102579446A, CN103191118A, CN103288727A, CN103288727B, CN103751093A, CN103751118A, CN103751119A, CN103755632A, CN103755632B, CN104306337A, CN104306374A, CN104945321A