型。例如，如果特定的化合物或組合物表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞生存力或?qū)?xì)胞代謝或功能的一個(gè)或 多個(gè)方面的不利作用，則其被認(rèn)為是毒性的或可能是毒性的?？梢允褂妙I(lǐng)域內(nèi)已知的技術(shù) 來(lái)測(cè)量細(xì)胞在體外的生存力，包括比色測(cè)定例如MTT (或MTT衍生方法）測(cè)定或LDH泄露測(cè) 定，或使用基于熒光的測(cè)定，例如Live/Dead測(cè)定、CyQuant細(xì)胞增殖測(cè)定或細(xì)胞凋亡測(cè)定。 其它可用的測(cè)定包括測(cè)量細(xì)胞代謝、蛋白質(zhì)表達(dá)和分泌、功能等的特定方面的那些，如本文 所述。
[0172] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的誘導(dǎo)肝細(xì)胞可用作多種人類疾病和病癥的模型。在 許多方面，本發(fā)明的誘導(dǎo)肝細(xì)胞提供基于細(xì)胞的人類疾病體外模型，并且可用于多種實(shí)驗(yàn) 和研宄目的。在此用途的某些方面，用于這些方法中的非肝細(xì)胞的細(xì)胞從患有疾病或病癥 的個(gè)體獲得。例如，一些人類病癥例如某些肝臟病癥具有單成因或多成因基礎(chǔ)，并且可以使 用本文提供的方法將從患有該病癥的個(gè)體獲得的非肝細(xì)胞的細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)肝細(xì)胞。在 此用途的其它方面，用于這些方法中的非肝細(xì)胞的細(xì)胞可以從多個(gè)個(gè)體獲得，允許產(chǎn)生具 有廣泛遺傳多樣性的誘導(dǎo)肝細(xì)胞，從而允許針對(duì)得自大量各種各樣的供體的細(xì)胞中的人類 疾病進(jìn)行建模。該用途提供優(yōu)于現(xiàn)有人類疾病建模方法的優(yōu)點(diǎn)，在現(xiàn)有方法中細(xì)胞來(lái)源具 有有限的多樣性（例如，原代肝細(xì)胞、細(xì)胞系、衍生自多能細(xì)胞的肝細(xì)胞）。
[0173] 這樣的治療方法的優(yōu)勢(shì)是沒(méi)有獲得肝活檢的要求。已經(jīng)描述過(guò)使用衍生自患 者并分化成疾病相關(guān)的細(xì)胞類型的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的用途，且本發(fā)明考慮本文所提供的 誘導(dǎo)肝細(xì)胞用于這些疾病建模應(yīng)用的用途（參見(jiàn)，例如，Grskovic等人，（2011)Nature Reviews Drug Discovery 10:915-929 ;Rashid 等人，（2010)J Clinical Investigation 120:3127-3136)。
[0174] 在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的誘導(dǎo)肝細(xì)胞可用作肝炎和其它肝臟疾病研宄的模 型。這樣的模型可用于療法例如抗病毒療法等的開(kāi)發(fā)。本發(fā)明的誘導(dǎo)肝細(xì)胞提供恒定的肝 細(xì)胞來(lái)源用于研宄用途。可以在體外培養(yǎng)肝炎病毒感染的誘導(dǎo)肝細(xì)胞并且研宄可考察疾病 進(jìn)展和病毒生命周期。病毒感染的誘導(dǎo)肝細(xì)胞還可以用于篩選例如使病毒生命周期停止、 殺滅病毒、或消除來(lái)自誘導(dǎo)肝細(xì)胞的病毒的藥物活性劑和化合物；這些篩選還可以提供關(guān) 于多種藥物活性劑和化合物的細(xì)胞毒性的信息。
[0175] 在其它實(shí)施方案中，通過(guò)產(chǎn)生用于基于自體細(xì)胞的療法的誘導(dǎo)肝細(xì)胞，本發(fā)明的 誘導(dǎo)肝細(xì)胞可用于遺傳修正（參見(jiàn)，例如，Yusa等人，（2011)Nature 478:391-394)。
[0176] 本發(fā)明所提供的衍生自非肝細(xì)胞的細(xì)胞群的誘導(dǎo)肝細(xì)胞可在多種研宄和臨床引 用中找到有利的用途，包括例如，吸收、分布、代謝、排泄和毒性研宄以及治療性肝臟再生。 本發(fā)明提供誘導(dǎo)肝細(xì)胞群，其可用于治療多種退行性肝病或肝功能的遺傳性或獲得性缺 陷。由于肝臟控制藥物（例如小分子藥物）的清除和代謝，本發(fā)明提供的誘導(dǎo)肝細(xì)胞可用 于評(píng)價(jià)和/或建模候選藥物和治療劑對(duì)肝細(xì)胞的體內(nèi)效果。
[0177] 在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的誘導(dǎo)肝細(xì)胞可用于生物標(biāo)志物鑒定。這些用途包括 使用已知的預(yù)測(cè)肝臟毒性或效力的生物標(biāo)志物，鑒定預(yù)測(cè)肝臟毒性或效力的新的生物標(biāo)志 物，以及在多種臨床研宄中應(yīng)用這些新的生物標(biāo)志物用于通過(guò)鑒定和關(guān)聯(lián)誘導(dǎo)肝細(xì)胞的生 物標(biāo)志物表達(dá)來(lái)鑒定會(huì)響應(yīng)于或可能會(huì)響應(yīng)于多種治療的那些患者或患者組（例如，個(gè)體 亞群），其中一種或多種生物標(biāo)志物可鑒定個(gè)體是否會(huì)對(duì)治療有積極響應(yīng)或消極響應(yīng)。在此 用途的多個(gè)方面，從衍生自考慮治療的患者的非肝細(xì)胞的細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)肝細(xì)胞。
[0178] 基于細(xì)朐的療法
[0179] 本發(fā)明的誘導(dǎo)肝細(xì)胞或誘導(dǎo)肝細(xì)胞群可以用于多種治療方法，例如具有受損或機(jī) 能失調(diào)的肝組織或肝臟疾病的患者的治療。
[0180] 本發(fā)明的誘導(dǎo)肝細(xì)胞或誘導(dǎo)肝細(xì)胞群還可以用于制造用于治療受損或機(jī)能失調(diào) 的肝組織的藥物。具有受損或機(jī)能失調(diào)的肝組織或肝臟疾病的個(gè)體可能患有肝炎、肝纖維 化、肝硬化、肝細(xì)胞癌、非酒精性脂肪肝病、藥物誘導(dǎo)的肝損傷、酒精性肝病、自身免疫性肝 病、或遺傳性肝臟代謝病癥，例如a 1-抗胰蛋白酶缺乏癥、糖原貯積癥、家族性高膽固醇血 癥等。本發(fā)明在本文中考慮誘導(dǎo)肝細(xì)胞用于治療這些肝臟病癥的用途。
[0181] 誘導(dǎo)肝細(xì)胞用于治療性肝再生的用途相較于用于治療肝臟疾病的現(xiàn)有的細(xì)胞療 法程序提供巨大的改進(jìn)，所述現(xiàn)有的細(xì)胞療法程序利用供體肝臟（即，肝移植）或得自供體 肝臟的細(xì)胞。本發(fā)明提供可開(kāi)發(fā)用于此類治療的誘導(dǎo)肝細(xì)胞來(lái)源。使用從得自患者的非肝 細(xì)胞的細(xì)胞產(chǎn)生的誘導(dǎo)肝細(xì)胞的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于消除了受體的免疫介導(dǎo)的排斥。
[0182] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療受損或機(jī)能失調(diào)的肝組織或肝臟疾病的方 法，所述方法包含向有需要的患者施用通過(guò)本文所述方法得到的誘導(dǎo)肝細(xì)胞群，從而對(duì)患 者中受損或機(jī)能失調(diào)的肝組織或肝臟疾病提供治療。可以通過(guò)移植、輸注或施用到患者肝 臟中，將誘導(dǎo)肝細(xì)胞群施用到有需要的患者中。 實(shí)施例
[0183] 以下是本發(fā)明方法和組合物的實(shí)例。應(yīng)當(dāng)理解，在給與以上提供的一般描述的情 況下，可以實(shí)踐多種其它實(shí)施方案。
[0184] 方法和材料
[0185] 細(xì)朐培養(yǎng)
[0186] 在含有 10% HyClone FBS (Thermo Scientific，Waltham，MA)、1 %膜島素-轉(zhuǎn)鐵蛋 白-硒（Invitrogen)、1% MEM 非必需氨基酸（Invitrogen)和 5mM HEPES 緩沖液的 DMEM/ F12+Glutamax介質(zhì)（Invitrogen，Carlsbad，CA)中培養(yǎng)BJ成纖維細(xì)胞（人原代包皮成纖 維細(xì)胞，Stemgent，Cambridge，MA)和MRC-5成纖維細(xì)胞（人胎兒肺成纖維細(xì)胞，ATCC Cat. No. CCL-171)。在兩天擴(kuò)大培養(yǎng)之后，將成纖維細(xì)胞用0? 5% Trypsin-EDTA(Invitrogen) 解離，并以1000細(xì)胞/cm2鋪板于Collagen-I涂布的組織培養(yǎng)板（BD Biosciences，San Jose，CA)上用于后續(xù)重編程實(shí)驗(yàn)。對(duì)于重編程實(shí)驗(yàn)，對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)基補(bǔ)充20ng/ml人肝細(xì) 胞生長(zhǎng)因子（HGF)，20ng/ml表皮生長(zhǎng)因子（EGF)，20ng/ml成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF2) (Peprotech, Rocky Hi 11 ,NJ),200ng/mT, B18R(eBioscience，San Diego,CA)，和 0? 1 yM 地 塞米松（Sigma)。所有細(xì)胞培養(yǎng)在無(wú)抗生素的培養(yǎng)基中進(jìn)行。
[0187] DNA樽板構(gòu)律用于體外轉(zhuǎn)錄（IVT)
[0188] 使用以前描述的PCR擴(kuò)增和DNA連接方法的改良版進(jìn)行DNA模板構(gòu)建用于體外轉(zhuǎn) 錄反應(yīng)（參見(jiàn) Warren 等人（2010) Cell Stem Cell7:618-630)。在 Genentech 寡核苷酸合 成核心設(shè)施合成寡核苷酸，包括引物、夾板（splint)和UTR。在寡核苷酸合成時(shí)將正向0RF 引物進(jìn)行3'磷酸化，并將3' UTR進(jìn)行5'磷酸化，以使連接效率最大化。
[0189]編碼 Foxal、Foxa2、Foxa3、Hnf4 a、Hnfl a、和 Gata4 的 DNA 的開(kāi)放閱讀框（ORF) PCR擴(kuò)增以含有各個(gè)人0RF(0rigene，Rockville，MD)中每一者的DNA質(zhì)粒為模板。用于各 ORF PCR擴(kuò)增的寡核苷酸引物的序列在以下表1中示出。
[0190]表1
[0191]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于從非肝細(xì)胞的細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)肝細(xì)胞的方法，所述方法包括提供非肝細(xì)胞的細(xì) 胞，使非肝細(xì)胞與增加或誘導(dǎo)一種或多種重編程因子的表達(dá)或活性的活性劑接觸，以及在 適合于將非肝細(xì)胞的細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)肝細(xì)胞的條件下培養(yǎng)非肝細(xì)胞的細(xì)胞，由此從非肝 細(xì)胞的細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)肝細(xì)胞。
2. 用于從非肝細(xì)胞的細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)肝細(xì)胞的方法，所述方法包括提供非肝細(xì)胞的細(xì) 胞，向非肝細(xì)胞的細(xì)胞中引入編碼或提供一種或多種重編程因子的核酸或蛋白質(zhì)制劑，以 及在適合于將非肝細(xì)胞的細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)肝細(xì)胞的條件下培養(yǎng)非肝細(xì)胞的細(xì)胞，由此從 非肝細(xì)胞的細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)肝細(xì)胞。
3. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述一種或多種重編程因子選自由CEBPA、 GATA6、HHEX、HNF1B、HNF6A、F0XA1、F0XA2、F0XA3、GATA4、HNF1A、和HNF4A所組成的組。
4. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述一種或多種重編程因子選自由F0XA1、 F0XA2、F0XA3、HNFIA、HNF4A、和GATA4 所組成的組。
5. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述重編程因子包含CEBPA、GATA6、HHEX、 HNF1B、HNF6A、F0XA1、F0XA2、F0XA3、GATA4、HNF1A、和HNF4A。
6. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述重編程因子包含F(xiàn)0XA1、F0XA2、F0XA3、 HNF1A、HNF4A、和GATA4。
7. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述重編程因子包含F(xiàn)0XA1、F0XA2、F0XA3、 HNF1A、和HNF4A。
8. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述重編程因子包含F(xiàn)0XAl、F0XA3、HNFlAjP HNF4A〇
9. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述重編程因子包含F(xiàn)0XAl、F0XA2、HNFlAjP HNF4A〇
10. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述重編程因子包含F(xiàn)0XA2、F0XA3、HNF1A、 和HNF4A。
11. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述重編程因子包含F(xiàn)0XA1、HNF1A、和 HNF4A〇
12. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述重編程因子包含F(xiàn)0XA3、HNF1A、和 HNF4A〇
13. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述重編程因子包含F(xiàn)0XA2、HNF1A、和 HNF4A〇
14. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述重編程因子包含F(xiàn)OXAl、FOXA3、和 HNFlAo
15. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述重編程因子包含F(xiàn)0XA1、F0XA2、和 HNFlAo
16. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述重編程因子包含F(xiàn)0XA2、F0XA3、和 HNFlAo
17. 權(quán)利要求2的方法，其中核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有SEQID N0:33的核酸序列、含有SEQIDN0:35的核酸序列、含有SEQIDN0:37的核酸序列、含有 SEQIDN0:39的核酸序列、SEQIDN0:41的核酸序列、和含有SEQIDN0:43的核酸序列。
18. 權(quán)利要求2的方法，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有SEQ IDNO:33的核酸序列、含有SEQIDNO:35的核酸序列、含有SEQIDNO:37的核酸序列、含 有SEQIDN0:39的核酸序列、和SEQIDN0:41的核酸序列。
19. 權(quán)利要求2的方法，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有SEQ IDNO:33的核酸序列、含有SEQIDNO:37的核酸序列、含有SEQIDNO:39的核酸序列、和 SEQIDNO:41的核酸序列。
20. 權(quán)利要求2的方法，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有SEQ IDNO:33的核酸序列、含有SEQIDNO:35的核酸序列、含有SEQIDNO:39的核酸序列、和 SEQIDNO:41的核酸序列。
21. 權(quán)利要求2的方法，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有SEQ IDNO:35的核酸序列、含有SEQIDNO:37的核酸序列、含有SEQIDNO:39的核酸序列、和 SEQIDNO:41的核酸序列。
22. 權(quán)利要求2的方法，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有SEQ IDN0:33的核酸序列、含有SEQIDN0:39的核酸序列、和SEQIDN0:41的核酸序列。
23. 權(quán)利要求2的方法，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有SEQ IDN0:37的核酸序列、含有SEQIDN0:39的核酸序列、和SEQIDN0:41的核酸序列。
24. 權(quán)利要求2的方法，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有SEQ IDN0:35的核酸序列、含有SEQIDN0:39的核酸序列、和SEQIDN0:41的核酸序列。
25. 權(quán)利要求2的方法，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有SEQ IDNO:33的核酸序列、含有SEQIDNO:37的核酸序列、和含有SEQIDNO:39的核酸序列。
26. 權(quán)利要求2的方法，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有SEQ IDNO:33的核酸序列、含有SEQIDNO:35的核酸序列、和含有SEQIDNO:39的核酸序列。
27. 權(quán)利要求2的方法，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有SEQ IDNO:35的核酸序列、含有SEQIDNO:37的核酸序列、和含有SEQIDNO:39的核酸序列。
28. 細(xì)胞群，其包含通過(guò)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法獲得的誘導(dǎo)肝細(xì)胞。
29. 分離的誘導(dǎo)肝細(xì)胞，其通過(guò)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法獲得。
30. 包含核酸制劑的組合物，其中當(dāng)將所述組合物引入到非肝細(xì)胞的細(xì)胞中時(shí)，所述組 合物能夠?qū)⒎歉渭?xì)胞的細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)肝細(xì)胞。
31. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述非肝細(xì)胞的細(xì)胞是人非肝細(xì)胞的細(xì)胞且所述誘導(dǎo) 肝細(xì)胞是人誘導(dǎo)肝細(xì)胞。
32. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼選自 由CEBPA、GATA6、HHEX、HNF1B、HNF6A、FOXAl、F0XA2、F0XA3、GATA4、HNF1A、和HNF4A所組成 的組的一種或多種重編程因子。
33. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼選自 由F0XA1、F0XA2、F0XA3、HNF1A、HNF4A、和GATA4所組成的組的一種或多種重編程因子。
34. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼 CEBPA、GATA6、HHEX、HNF1B、HNF6A、F0XA1、F0XA2、F0XA3、GATA4、HNF1A、和HNF4A。
35. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼 F0XA1、F0XA2、F0XA3、HNF1A、HNF4A、和GATA4。
36. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼 FOXA1、FOXA2、FOXA3、HNF1A、和HNF4A。
37. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼 FOXA1、FOXA3、HNF1A、和HNF4A。
38. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼 FOXA1、FOXA2、HNF1A、和HNF4A。
39. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼 FOXA2、FOXA3、HNF1A、和HNF4A。
40. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼 F0XA1、HNF1A、和HNF4A。
41. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼 F0XA3、HNF1A、和HNF4A。
42. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼 F0XA2、HNF1A、和HNF4A。
43. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼 FOXAl、FOXA3、和HNFlA。
44. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼 FOXAl、F0XA2、和HNFlA。
45. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子編碼 F0XA2、F0XA3、和HNF1A。
46. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有 SEQIDN0:33的核酸序列、含有SEQIDN0:35的核酸序列、含有SEQIDN0:37的核酸序 列、含有SEQIDN0:39的核酸序列、SEQIDN0:41的核酸序列、和含有SEQIDN0:43的核 酸序列。
47. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有 SEQIDN0:33的核酸序列、含有SEQIDN0:35的核酸序列、含有SEQIDN0:37的核酸序 列、含有SEQIDN0:39的核酸序列、和SEQIDN0:41的核酸序列。
48. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有 SEQIDN0:33的核酸序列、含有SEQIDN0:37的核酸序列、含有SEQIDN0:39的核酸序 列、和SEQIDN0:41的核酸序列。
49. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有 SEQIDN0:33的核酸序列、含有SEQIDN0:35的核酸序列、含有SEQIDN0:39的核酸序 列、和SEQIDN0:41的核酸序列。
50. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有 SEQIDN0:35的核酸序列、含有SEQIDN0:37的核酸序列、含有SEQIDN0:39的核酸序 列、和SEQIDN0:41的核酸序列。
51. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有 SEQIDN0:33的核酸序列、含有SEQIDN0:39的核酸序列、和SEQIDN0:41的核酸序列。
52. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有 SEQ ID N0:37的核酸序列、含有SEQ ID N0:39的核酸序列、和SEQ ID N0:41的核酸序列。
53. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有 SEQ ID NO:35的核酸序列、含有SEQ ID NO:39的核酸序列、和SEQ ID N0:41的核酸序列。
54. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有 SEQ ID NO: 33的核酸序列、含有SEQ ID NO: 37的核酸序列、和含有SEQ ID NO: 39的核酸序 列。
55. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有 SEQ ID NO: 33的核酸序列、含有SEQ ID NO: 35的核酸序列、和含有SEQ ID NO: 39的核酸序 列。
56. 權(quán)利要求30的組合物，其中所述核酸制劑包含核酸分子，所述核酸分子包含含有 SEQ ID NO: 35的核酸序列、含有SEQ ID NO: 37的核酸序列、和含有SEQ ID NO: 39的核酸序 列。
57. 篩選測(cè)試化合物的方法，所述方法包括將通過(guò)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法獲得 的誘導(dǎo)肝細(xì)胞與測(cè)試化合物接觸，和確定所述測(cè)試化合物對(duì)誘導(dǎo)肝細(xì)胞的作用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于通過(guò)重編程非肝細(xì)胞的細(xì)胞生成誘導(dǎo)肝細(xì)胞的方法和組合物。
【IPC分類】G01N33-50, C12N5-071
【公開(kāi)號(hào)】CN104781393
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380058024
【發(fā)明人】K·P·西莫諾夫, H·烏帕爾
【申請(qǐng)人】弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2013年9月6日
【公告號(hào)】CA2883714A1, EP2892999A1, US20140087416, WO2014039768A1