三氟甲基取代的稠合嘧啶類(lèi)及其用圖
【專(zhuān)利說(shuō)明】三氟甲基取代的稠合嘧啶類(lèi)及其用途
[0001] 本發(fā)明涉及新型三氟甲基取代的稠合嘧啶類(lèi)、其制備方法、其單獨(dú)或組合用于治 療和/或預(yù)防疾病的用途，以及涉及其制備用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是用于治療和/ 或預(yù)防心血管疾病的藥物的用途。
[0002] 哺乳動(dòng)物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳遞系統(tǒng)之一是環(huán)鳥(niǎo)苷一磷酸（cGMP)。其與一氧化 氮（N0) -起形成NO/cGMP系統(tǒng)，一氧化氮由內(nèi)皮釋放并且傳遞激素和機(jī)械信號(hào)。鳥(niǎo)苷酸環(huán) 化酶催化從鳥(niǎo)苷三磷酸（GTP)到cGMP的生物合成。目前已知的該族的代表物可以根據(jù)結(jié) 構(gòu)特征或根據(jù)配體類(lèi)型分為兩組：可由利鈉肽激發(fā)的顆粒狀鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶和可由N0激發(fā) 的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶。所述可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶由兩個(gè)亞單元構(gòu)成，并且極有可能每個(gè) 異源二聚體包含一個(gè)血紅素，其是調(diào)節(jié)器中心的一部分。這對(duì)于活化機(jī)制來(lái)說(shuō)是極其重要 的。N0能夠結(jié)合至血紅素的鐵原子并因此顯著增加所述酶的活性。相反，不含血紅素的制 劑不能被N0所激發(fā)。一氧化碳（C0)也能夠結(jié)合至血紅素的鐵中心原子，其中C0的激發(fā)作 用明顯小于N0的激發(fā)作用。
[0003] 通過(guò)cGMP的形成，以及由于磷酸二酯酶、離子通道和蛋白激酶的結(jié)果調(diào)節(jié)，鳥(niǎo)苷 酸環(huán)化酶在不同生理過(guò)程中起到重要作用，特別是在平滑肌細(xì)胞的舒張和增殖中，在血小 板凝集和血小板粘附中和在神經(jīng)元信號(hào)傳遞中，以及在基于上述過(guò)程中斷的病癥中。在病 理生理?xiàng)l件下，NO/cGMP系統(tǒng)可能受到抑制，這可導(dǎo)致例如高血壓、血小板激活、增加的細(xì) 胞增殖、內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈硬化、心、絞痛、心、力衰竭、心、肌梗死、形成血栓、中風(fēng)和性功能障 礙。
[0004] 由于可預(yù)期的高效率和低水平的副作用，針對(duì)影響生物體內(nèi)的cGMP信號(hào)途徑的 用于這類(lèi)病癥的可能的N0非依賴(lài)性治療是一種有前景的方法。
[0005] 迄今，對(duì)于可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的治療刺激，僅使用其作用基于N0的化合物諸如 有機(jī)硝酸酯。后者通過(guò)生物轉(zhuǎn)化形成，并且通過(guò)攻擊血紅素的鐵中心原子來(lái)活化可溶性鳥(niǎo) 苷酸環(huán)化酶。除了副作用外，耐受性的發(fā)展也是這種治療類(lèi)型的決定性缺點(diǎn)。
[0006] 若干年前，已經(jīng)報(bào)道了一些直接激發(fā)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（S卩，不預(yù)先釋放N0)的 物質(zhì)，例如3-(5'_羥甲基-2'-呋喃基）-1-芐基吲唑[YC-l;Wu等人，Blood84(1994)， 4226;MUlsch等人，Brit.J.Pharmacol. 120(1997)，681]。最近的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 的刺激劑主要包括尤其是BAY41-2272、BAY41-8543 和Riociguat(BAY63-2521)(參 見(jiàn)，例如，StaschJ.-P.等人，TfeK.2006; 5: 755-768;StaschJ.-P. 等人，2009; 4: 853-865.StaschJ.-P.等人，2011; 123: 2263-2273)〇
[0007] 作為可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的刺激劑，W0 00/06568和W0 00/06569描述了稠合吡 唑衍生物，和W0 03/095451描述了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。Ε·M.Becker 等人，層1 (13)，2001中描述了具有苯基酰胺取代基的3-嘧啶基吡唑并吡 啶。W0 2004/009590描述了用于治療ZNS病癥的具有取代的4-氨基嘧啶類(lèi)的吡唑并吡啶類(lèi) 化合物。W0 2010/065275和W0 2011/149921公開(kāi)了取代的吡咯并-和二氫吡啶并嘧啶類(lèi)作 為sGC激活劑。作為sGC刺激劑，W0 2012/004259描述了稠合氨基嘧啶類(lèi)，W0 2012/004258、 TO2013/004785和WO2013/030288描述了稠合嘧啶類(lèi)和三嗪類(lèi)。WO2012/28647描述了 用于治療心血管疾病的具有各種氮雜雜環(huán)的吡唑并吡啶類(lèi)化合物。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供作為可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的刺激劑并且與現(xiàn)有技術(shù)已知的 化合物相比具有相同或改進(jìn)的治療特性(例如在它們的體內(nèi)性質(zhì)方面，例如它們的藥物代 謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)行為和/或它們的代謝性質(zhì)和/或它們的劑量-活性關(guān)系，和/或他們 的副作用性質(zhì)）的新物質(zhì)。
[0009] 本發(fā)明提供具有以下系統(tǒng)命名和結(jié)構(gòu)式（I)的化合物：2-{5_氟-l-[(3-氟吡 啶-2-基）甲基]-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基）-4-[(3, 3, 3-三 氟丙基）氨基]-5, 7-二氫-6H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-酮
及其N(xiāo)-氧化物、鹽類(lèi)、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽類(lèi)，以及所述N-氧化物和鹽類(lèi)的 溶劑合物。
[0010] 本發(fā)明的化合物是式（I)、（Ι-A)和（I-B)的化合物及其鹽類(lèi)、溶劑合物以及鹽類(lèi) 的溶劑合物，由下文中所述式的式（I)、（Ι-A)和（I-B)所涵蓋的化合物及其鹽類(lèi)、溶劑合物 以及鹽類(lèi)的溶劑合物，以及由下文中作為實(shí)施方案所述的式（I)、（Ι-A)和（I-B)所涵蓋的 化合物及其鹽類(lèi)、溶劑合物以及鹽類(lèi)的溶劑合物，條件是下文中所述式（I)、（I-A)和（I-B) 所涵蓋的化合物并非已經(jīng)為鹽類(lèi)、溶劑合物以及鹽類(lèi)的溶劑合物。
[0011] 在本發(fā)明上下文中優(yōu)選的鹽類(lèi)為本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽類(lèi)。還包括不 僅其自身適于藥物用途，而且還可用于，例如本發(fā)明化合物的分離或純化的鹽類(lèi)。
[0012] 本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽包括無(wú)機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽 酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、 甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬 來(lái)酸鹽和苯甲酸鹽。
[0013] 本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如并且優(yōu)選堿金屬鹽 (例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)以及衍生自氨或含有1至16個(gè)碳原子的 有機(jī)胺的銨鹽，例如并且優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、 三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴(lài)氨 酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
[0014] 在本發(fā)明上下文中，溶劑合物指的是本發(fā)明化合物的以下形式：其（固態(tài)或液態(tài)） 通過(guò)與溶劑分子配位而形成絡(luò)合物。水合物是其中所述配位與水進(jìn)行的特定形式的溶劑合 物。在本發(fā)明上下文中，優(yōu)選的溶劑合物為水合物。
[0015] 本發(fā)明化合物可以以不同的立體異構(gòu)體形式存在，S卩，以構(gòu)型異構(gòu)體形式存在。因 此，本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物?？捎靡阎绞綇乃鰧?duì)映異構(gòu)體的此類(lèi)混合 物中分離出立體異構(gòu)上一致的成分；為此，優(yōu)選使用色譜法，特別是基于手性相的HPLC色 譜法。
[0016] 如果本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)體的形式存在，則本發(fā)明包括所有的互變異 構(gòu)體形式。
[0017] 本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的所有適合的同位素變體。在本文中，本發(fā)明化合物 的同位素變體應(yīng)被理解為意指如下的化合物：其中在本發(fā)明化合物內(nèi)的至少一個(gè)原子被交 換為具有相同原子序數(shù)的另一原子，但是與在自然界中通?；蛑饕嬖诘脑淤|(zhì)量相比， 該另一原子具有不同的原子質(zhì)量。可結(jié)合入本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例為氫、碳、氮、氧、 磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2h(氖)、3H(氣)、13C、14C、15N、170、1s0、32P、33P、33S、34S、35S、 36S、18F、36Cl、S2Br、123I、124I、129I和1311。本發(fā)明化合物的特定同位素變體，例如，特別是其中 已經(jīng)結(jié)合一種或多種放射性同位素的同位素變體，可有益于例如考察作用機(jī)制或在體內(nèi)的 活性組分分布；由于相對(duì)容易的可制備性和可檢測(cè)性，標(biāo)記有 3H或14C同位素的化合物特別 適用于此目的。此外，由于所述化合物的更高的代謝穩(wěn)定性，同位素(例如氘)的結(jié)合可導(dǎo)致 特定的治療性益處，例如延長(zhǎng)體內(nèi)的半衰期或減少需要的活性劑量；因此，在一些情況下， 本發(fā)明的化合物的此類(lèi)修飾也構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。通過(guò)使用各個(gè)反應(yīng)物和/或起 始化合物的對(duì)應(yīng)同位素修飾，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如根據(jù)下文中描述的方 法以及在具體實(shí)施例中描述的方法可制備本發(fā)明化合物的同位素變體。
[0018] 此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥。本文的術(shù)語(yǔ)"前藥"表示如下的化合 物：其本身可有生物學(xué)活性或無(wú)活性，但是其在體內(nèi)停留期間可以被轉(zhuǎn)化為(例如通過(guò)代謝 或水解）本發(fā)明的化合物。
[0019] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)"治療(名詞或動(dòng)詞）"包括抑制、延遲、阻礙、緩和、減 弱、限制、減輕、阻止、抵御或治愈疾病、病癥、障礙、損傷或健康問(wèn)題，或者這類(lèi)狀態(tài)和/或 這類(lèi)狀態(tài)的癥狀的發(fā)生、病程或進(jìn)展。術(shù)語(yǔ)"療法（therapy)"在本文中應(yīng)被理解為與術(shù)語(yǔ) "治療"同義。
[0020] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)"防治"、"預(yù)防"或"防止"作為同義詞使用，并且是指 避免或減小以下風(fēng)險(xiǎn)：感染、經(jīng)歷、患有或具有疾病、病癥、障礙、損傷或健康問(wèn)題，或者這類(lèi) 狀態(tài)和/或這類(lèi)狀態(tài)的癥狀的發(fā)生或進(jìn)展。
[0021] 疾病、病癥、障礙、損傷或健康問(wèn)題的治療或預(yù)防可以是部分的或完全的。
[0022] 在本發(fā)明上下文中，優(yōu)選具有以下系統(tǒng)命名和結(jié)構(gòu)式（Ι-A)的化合物（I)的 對(duì)映異構(gòu)體：（5R) -2- {5-氟-1- [ (3-氟吡啶-2-基）甲基]-1H-吡唑并[3, 4-b]吡 啶-3-基} -5-甲基-5-(三氟甲基）-4- [ (3, 3, 3-三氟丙基）氨基]-5, 7-二氫-6H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶-6-酮
及其鹽類(lèi)、溶劑合物和鹽類(lèi)的溶劑合物。
[0023] 在本發(fā)明上下文中，優(yōu)選具有以下系統(tǒng)命名和結(jié)構(gòu)式（I-B)的化合物（I)的 對(duì)映異構(gòu)體：（5S) -2- {5-氟-1- [ (3-氟吡啶-2-基）甲基]-1H-吡唑并[3, 4-b]吡 啶-3-基} -5-甲基-5-(三氟甲基）-4- [ (3, 3, 3-三氟丙基）氨基]-5, 7-二氫-6H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶-6-酮
及其鹽類(lèi)、溶劑合物和鹽類(lèi)的溶劑合物。
[0024] 本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明式（I)的化合物的方法，其特征在于，使用亞硝酸 異戊酯和鹵素等價(jià)物在惰性溶劑中將式（Π)的化合物
轉(zhuǎn)化為式（III)的化合物
然后在惰性溶劑中，任選在合適的堿的存在下，使式（III)的化合物與式（IV)的化合 物反應(yīng)
以獲得式（I)的化合物
和任選將得到的式（I)的化合物任選地用合適的（i)溶劑和/或（ii)酸或堿轉(zhuǎn)化為 其溶劑合物、鹽類(lèi)和/或鹽類(lèi)的溶劑合物。
[0025] 方法步驟（II) - (III)在有或沒(méi)有溶劑下實(shí)施。合適的溶劑是在反應(yīng)條件下為 惰性的所有有機(jī)溶劑。優(yōu)選的溶劑是二噁烷。
[0026] 反應(yīng)（II) - (III)通常在+20°C至+100°C的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選在+50°C至 +KKTC的范圍內(nèi)，任選在微波中實(shí)施。所述反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)、升高或降低的壓力(例如在0.5 至5巴的范圍內(nèi)）下實(shí)施。通常使用標(biāo)準(zhǔn)壓力。
[0027] 在反應(yīng)（II) - (III)中，合適的鹵素源為，例如，二碘甲烷或碘化銫、碘和碘化亞 銅（I)或溴化酮（II)的混合物。
[0028] 用于方法