步驟（III) + (IV) - (I)的惰性溶劑為，例如，醚類如乙醚、二噁烷、二 甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烴類，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán) 己烷或礦物油餾分，或其它溶劑諸如二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亞砜（DMSO)、二甲 基亞丙基脲（DMPU)、yV -甲基吡略燒酮（NMP)、吡啶、乙腈或環(huán)丁砜（sulpholane)。還可使用 所提及的溶劑的混合物。優(yōu)選NMP。
[0029] 反應(yīng)（III) + (IV) - (I)通常在+20°C至+200°C的溫度范圍內(nèi)實施，優(yōu)選在 +150Γ至+200°C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在微波中實施。所述反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)、升高或降低的壓力 (例如在0. 5至5巴的范圍內(nèi)）下實施。
[0030] 可以通過以下合成示意圖(示意圖1)來說明所述制備方法： 示意圖1
[a):二碘甲燒，亞硝酸異戊酯；b) :NMP，微波，150°C]。
[0031] 式（II)的化合物可以通過以下方法制備：將式（V)的化合物
與式（VI)的化合物在合適的堿的存在下在惰性溶劑中反應(yīng)
獲得式（II)的化合物
[0032] 用于方法步驟（V) + (VI) - (II)的惰性溶劑為，例如，醇類如甲醇、乙醇、正丙 醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類如乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚 或二甘醇二甲醚；烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分；或其它溶劑例如 二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亞砜（DMS0)、％，-二甲基亞丙基脲（DMPU)、妒甲基吡咯烷酮 (NMP)、吡啶、乙腈、環(huán)丁砜或水。還可使用所提及的溶劑的混合物。優(yōu)選叔丁醇。
[0033] 用于方法步驟（V) + (VI) - (II)的合適的堿為堿金屬氫氧化物，例如氫氧化 鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；堿金屬 碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀 或叔丁醇鉀；或有機(jī)胺類，例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] i^一 -7-烯（DBU)或1，5-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯（DBN)。優(yōu)選叔丁醇鉀。
[0034] 反應(yīng)（V) + (VI) - (II)通常在+20°C至+150°C的溫度范圍內(nèi)實施，優(yōu)選在 +75°C至+KKTC的范圍內(nèi)實施，任選在微波中實施。所述反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)、升高或降低的壓 力下實施(例如0.5至5巴)。通常使用標(biāo)準(zhǔn)壓力。
[0035] 通過以下合成示意圖(示意圖3)以示例方式可以說明以上描述的制備方法： 示意圖3
[a) :KOt-Bu，叔丁醇]。
[0036] 式（V)的化合物在文獻(xiàn)中是已知的(參見，例如，WO2013/004785,實施例14A)。
[0037] 式（VI)的化合物可以通過以下方法制備：使式（VII)的化合物
在惰性溶劑中與鹵化甲基鎂反應(yīng)。
[0038] 式（VII)的化合物在文獻(xiàn)中是已知的（參見，例如，JournalofFluorine Chemistry，1991，vol. 51，# 3ρρ· 323 - 334)〇
[0039] 式（IV)的化合物可通過商業(yè)途徑購買，由文獻(xiàn)中已知，或可以以類似于文獻(xiàn)方法 制備。
[0040] 本發(fā)明的化合物起到可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的有效刺激劑的作用，其具有有價值的 藥理學(xué)性質(zhì)并且具有改進(jìn)的治療特性，例如在其體內(nèi)性質(zhì)方面和/或其藥物動力學(xué)特性和 /或代謝特性方面。因此，它們適合用于治療和/或預(yù)防人和動物的疾病。
[0041] 本發(fā)明的化合物導(dǎo)致血管舒張和抑制血小板凝集，并且導(dǎo)致血壓降低和冠狀血流 增加。通過直接激發(fā)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶和增加細(xì)胞內(nèi)cGMP來介導(dǎo)這些作用。此外，本發(fā) 明的化合物增強(qiáng)增加cGMP濃度的物質(zhì)的效果，所述物質(zhì)例如EDRF(內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因 子)、N0供體、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物。
[0042] 本發(fā)明的化合物適合用于治療和/或預(yù)防心血管、肺、血栓栓塞和纖維化的疾病。 [0043]因此，本發(fā)明的化合物可以用在用于以下用途的藥物中：用于治療和/或預(yù)防心 血管疾病，例如高血壓、難治性高血壓、急性和慢性心力衰竭、冠心病、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心 絞痛、外周和心血管疾病、心律不齊、房性和室性心律失常和傳導(dǎo)紊亂(例如I-III度房室 傳導(dǎo)阻滯（AB阻滯I-III))、室上性快速性心律失常、心房纖維顫動、心房撲動、心室纖顫、 心室撲動、室性快速型心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、房性和室性期前收縮、房室交 接區(qū)性期前收縮、病竇綜合征、暈厥、房室結(jié)折返性心動過速、沃-帕-懷綜合征、急性冠 狀動脈綜合征（ACS)、自身免疫性心臟疾?。ㄐ陌?、心內(nèi)膜炎、心瓣炎、主動脈炎、心肌疾 病)、休克(例如心源性休克、感染性休克和過敏性休克)、動脈瘤、拳師犬心肌?。ㄐ氖以绨l(fā) 性收縮（PVC));用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞性疾病和局部缺血，例如心肌局部缺血、心肌 梗塞、中風(fēng)、心臟肥大、短暫的局部缺血性發(fā)作、先兆子癇、炎性心血管疾病、冠狀動脈和外 周動脈痙攣、水腫形成(例如肺水腫、腦水腫、腎水腫或者心力衰竭導(dǎo)致的水腫)、外周循環(huán) 紊亂、再灌注損傷、動脈和靜脈形成血栓、微量白蛋白尿、心肌機(jī)能不全、內(nèi)皮功能障礙；用 于預(yù)防再狹窄，例如溶栓治療、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA)、經(jīng)皮冠狀動脈經(jīng)腔血管成形術(shù) (PTCA)、心臟移植和搭橋手術(shù)后的再狹窄，以及微血管和大血管損傷(血管炎)、血纖蛋白原 和低密度脂蛋白LDL水平升高、纖溶酶原激活物抑制劑1 (PAI-1)濃度升高；以及用于治療 和/或預(yù)防勃起機(jī)能障礙和雌性性功能障礙。
[0044]在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"心力衰竭"還包括急性和慢性的心力衰竭形式，以及 更具體的或相關(guān)的疾病類型，例如急性代償失調(diào)性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰 竭、局部缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、特發(fā)性心肌病、先天性心臟缺陷、具 有心瓣膜缺陷的心力衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不 全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、混合性心瓣膜缺陷、 心肌炎癥(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒 性心肌病、心臟貯積病、舒張性心力衰竭和收縮性心力衰竭，以及已存在的慢性心力衰竭的 急性加重期(加重的心力衰竭)。
[0045]此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療/或預(yù)防動脈硬化、受損的脂類代謝、血脂蛋 白過少癥、血脂障礙、尚甘油二酸酯血癥、尚脂血癥、尚膽固醇血癥、無β脂蛋白血癥、谷固 醇血癥、黃色瘤病、丹吉爾病、肥胖，肥胖癥以及混合性高脂血癥和代謝綜合征。
[0046]此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預(yù)防原發(fā)性和繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象、微循 環(huán)損傷、跛行、外周和自主神經(jīng)病、糖尿病性微血管病、糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病性四肢潰 瘍、壞疽、CREST綜合征、全身性紅斑狼瘡（erythematosis)、甲癬、風(fēng)濕病，以及用于促進(jìn)傷 口愈合。
[0047]本發(fā)明的化合物還適合用于治療泌尿科病癥，例如良性前列腺綜合征（BPS)、良性 前列腺增生（BPH)、良性前列腺肥大（ΒΡΕ)、膀胱出口梗阻（B00)、下泌尿道綜合征（LUTS，包 括貓泌尿綜合征（FUS))、泌尿生殖系統(tǒng)疾病，包括神經(jīng)原性膀胱過度活動癥（0ΑΒ)和（1C)， 失禁（UI)，例如混合尿失禁、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁或充溢性尿失禁（MUI、UUI、SUI、 0UI)、骨盆痛、雄性和雌性泌尿生殖系統(tǒng)器官的良性和惡性病癥。
[0048]本發(fā)明的化合物還適合用于治療和/或預(yù)防腎病，特別是急性和慢性腎功能不 全以及急性和慢性腎衰竭。在本發(fā)明的上下文中、術(shù)語"腎功能不全"包括腎功能不全的 急性和慢性表現(xiàn)，以及包括潛在的或相關(guān)的腎病，例如腎血流灌注不足、透析相關(guān)性低血 壓、梗阻性尿路病、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎小管間質(zhì)疾 病、腎病疾病（nephropathicdiseases)例如原發(fā)性和先天性腎病、腎炎、免疫性腎?。ㄈ?腎移植排斥和免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的腎病、毒性物質(zhì)誘導(dǎo)的腎病、造影劑誘導(dǎo)的腎病)、糖尿病 和非糖尿病性腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化以及可通過以下進(jìn)行診斷 性表征的腎病綜合征：例如肌酐和/或水排泄的異常減少；尿素、氮、鉀和/或肌酐的血 液濃度的異常升高；腎臟酶(例如谷氨?；铣擅福┑幕钚愿淖?；尿液滲透壓或尿量的改 變；微量白蛋白尿、巨量白蛋白尿的增加；腎小球和小動脈的損傷；腎小管擴(kuò)張（tubular dilatation);高磷酸鹽血癥和/或需要透析。本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物用于治療和/或 預(yù)防腎功能不全后遺癥的用途，例如肺氣腫、心力衰竭、尿毒癥、貧血、電解質(zhì)紊亂(例如高 鈣血癥、低鈉血癥）以及骨代謝和碳水化合物代謝失調(diào)。
[0049] 此外，本發(fā)明的化合物還適合用于治療和/或預(yù)防哮喘性疾病、肺動脈高壓（PAH) 以及肺高壓（PH)的其它形式(包括左心疾病)、HIV、鐮狀細(xì)胞貧血、血栓栓塞（CTEPH)、結(jié)節(jié) 病、C0PD或肺纖維化相關(guān)的肺動脈高壓、慢性梗阻性肺疾病（C0PD)、急性呼吸窘迫綜合癥 (ARDS)、急性肺損傷（ALI)、α1抗胰蛋白酶缺失（AATD)、肺纖維化、肺氣腫(例如由吸煙誘 導(dǎo)的肺氣腫）以及囊性纖維化（CF)。
[0050] 在本發(fā)明中描述的化合物還是用于控制以NO/cGMP系統(tǒng)紊亂為特征的中樞神經(jīng) 系統(tǒng)疾病的活性化合物。它們特別適于在認(rèn)知失調(diào)后改進(jìn)感知、注意力集中能力、學(xué)習(xí)能力 或記憶力，其中認(rèn)知失調(diào)為像特別在下述狀況/疾病/綜合征中發(fā)生的那些認(rèn)知失調(diào)：例如 輕度認(rèn)知損害、年齡相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶力失調(diào)、年齡相關(guān)的失憶、血管性癡呆、顱腦損傷、中 風(fēng)、中風(fēng)后發(fā)生的癡呆（中風(fēng)后癡呆)、創(chuàng)傷后顱腦損傷、注意力集中的整體失調(diào)、在具有學(xué) 習(xí)和記憶困難的兒童中的注意力集中失調(diào)、阿爾茨海默病、路維小體癡呆、伴隨額葉退化的 癡呆(包括皮克綜合征、帕金森病、進(jìn)行性核性麻痹)、伴隨皮質(zhì)基底節(jié)變性的癡呆、肌萎縮 性側(cè)索硬化癥（amyolateralsclerosis，ALS)、亨廷頓舞蹈病、脫髓鞘、多發(fā)性硬化、丘腦退 化、Creutzfeld-Jacob癡呆、HIV癡呆、伴隨癡呆的精神分裂癥或科爾薩科夫精神病。它們 還適于治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如焦慮、緊張和抑郁狀態(tài)、中樞神經(jīng)相關(guān)的性 功能障礙和睡眠障礙，以及適于控制食物、興奮劑和成癮性藥物攝取的病理性失調(diào)。
[0051] 此外，本發(fā)明的化合物還適于調(diào)節(jié)腦血流并因此為控制偏頭痛的有效試劑。它們 還適于預(yù)防和控制腦梗死(腦卒中)后遺癥，例如中風(fēng)、腦局部出血和顱腦損傷。本發(fā)明的化 合物還可用于控制疼痛狀態(tài)和耳鳴。
[0052] 此外，本發(fā)明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治療和/或預(yù)防下述疾病的抗 炎藥：敗血癥（SIRS)、多器官衰竭（MODS、M0F)、腎臟的炎性疾病、慢性腸炎癥（IBD、克羅恩 氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、類風(fēng)濕性疾病、炎性皮膚疾病和炎性眼病。
[0053] 此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病。
[0054] 此外，本發(fā)明的化合物適于治療和/或預(yù)防內(nèi)臟器官一例如肺、心臟、腎臟、骨髓 以及特別是肝臟一的纖維化疾病，以及皮膚病學(xué)纖維化和眼的纖維化疾病。在本發(fā)明的