， 所述鯊烯合成抑制劑的優(yōu)選實例是BMS-188494或TAK-475。
[0088] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與ACAT抑制劑聯(lián)合給藥，所 述ACAT抑制劑的優(yōu)選實例是阿伐麥布（avasimibe)、甲亞油酰胺（melinamide)、帕替麥布 (pactimibe)、依魯麥布（eflucimibe)或SMP797。
[0089] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與MTP抑制劑聯(lián)合給藥，所述 MTP抑制劑的優(yōu)選實例是英普他派（implitapide)、BMS201038、R103757或JTT130。
[0090] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR-γ激動劑聯(lián)合給藥，所 述PPAR- γ激動劑的優(yōu)選實例是啦格列酮（pioglitazone)或羅格列酮（rosiglitazone)。
[0091] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR-δ激動劑聯(lián)合給藥， 所述PPAR-δ激動劑的優(yōu)選實例是GW501516或ΒΑΥ68-5042。
[0092] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與膽固醇吸收抑制劑聯(lián)合給 藥，所述膽固醇吸收抑制劑的優(yōu)選實例是依澤替米貝（ezetimibe)、替奎安（tiqueside)或 中白馬if(pamaqueside)。
[0093] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與脂肪酶抑制劑聯(lián)合給藥，所 述脂肪酶抑制劑的優(yōu)選實例是奧利司他（or1istat)。
[0094] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與聚合膽汁酸吸附劑 聯(lián)合給藥，所述聚合膽汁酸吸附劑的優(yōu)選實例是消膽胺（cholestyramine)、考來 替泊（colestipol)、考來索文（colesolvam)、考來膠（CholestaGel)或考來替蘭 (colestimide)。
[0095] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與膽汁酸再吸收抑制劑聯(lián)合給 藥，所述膽汁酸再吸收抑制劑的優(yōu)選實例是ASBT(=IBAT)抑制劑，例如AZD7806、S-8921、 AK-105、BARI-1741、SC-435 或SC-635。
[0096]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與脂蛋白拮抗劑聯(lián)合給藥，所 述脂蛋白詰抗劑的優(yōu)選實例是吉卡賓I丐（gemcabenecalcium) (CI-1027)或煙酸。
[0097]本發(fā)明還提供藥物，所述藥物包含至少一種本發(fā)明化合物，通常連同一種或多種 惰性的、非毒性的、藥學上合適的輔劑，以及提供其用于上文提及的目的的用途。
[0098]本發(fā)明的化合物可具有全身作用和/或局部作用。為此目的，其可以適合的方式 給藥，例如通過口服、腸胃外、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、真皮、透皮、結膜或耳途徑給藥，或 作為移植物或支架給藥。
[0099] 本發(fā)明的化合物可以以適用于這些給藥途徑的給藥形式給藥。
[0100] 根據(jù)現(xiàn)有技術發(fā)揮作用、快速和/或以緩和方式釋放本發(fā)明的化合物并且含有晶 體和/或無定形化的和/或溶解的形式的本發(fā)明化合物的給藥形式適于口服給藥，例如片 劑(未包衣或包衣片劑，例如具有腸溶衣或以延遲方式溶解或不溶并且控制本發(fā)明化合物 的釋放的包衣)、在口腔中迅速崩解的片劑或膜劑/扁片劑（oblate)、膜劑/凍干劑、膠囊 劑(例如硬明膠或軟明膠膠囊)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸液劑、氣溶膠或溶液 劑。
[0101] 腸胃外給藥可以避開吸收步驟(例如通過靜脈內、動脈內、心內、椎內或腰髓內給 藥)或包括吸收(例如通過肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜給藥)。適于腸胃外給藥的給藥劑型 包括以溶液劑、懸液劑、乳劑、凍干劑或無菌粉劑形式的注射和輸注用制品。
[0102] 對于其它給藥途徑，適合的實例為吸入藥物形式(包括粉末吸入劑、噴霧劑)、鼻用 滴劑、溶液劑或噴霧劑；用于舌、舌下或頰給藥的片劑、膜劑/扁片劑或膠囊劑；栓劑、耳部 或眼部制品、陰道膠囊劑、水性懸液劑(洗劑、振蕩合劑)、親脂性懸液劑、軟膏劑、膏劑、透皮 治療系統(tǒng)(例如貼劑)、乳劑、糊劑、發(fā)泡劑、灑粉劑、移植物或支架。
[0103] 優(yōu)選口服或腸胃外給藥，特別是口服給藥。
[0104] 本發(fā)明的化合物可以被轉化成上文所述的給藥形式。這可用本身已知的方式，通 過與惰性的、非毒性的、藥學上合適的輔劑混合來進行。這些輔劑主要包括載體物質（例 如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤濕劑(例如 十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然 的聚合物(例如白蛋白）、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、染料(例如無機顏料，例如 鐵氧化物）以及調味劑和/或矯味劑。
[0105] -般來說，已發(fā)現(xiàn)有益的是，對于腸胃外給藥，給藥量為約0. 001至lmg/kg體重， 優(yōu)選約0. 01至0. 5mg/kg體重以獲得有效結果。對于口服給藥，劑量為約0. 001至2mg/kg 體重，優(yōu)選約0. 001至lmg/kg體重。
[0106] 盡管如此，偏離所述劑量是可能有必要的，特別是根據(jù)體重、給藥途徑、對活性組 分的個體特性、配方類型及進行給藥的時間或間隔進行偏離。例如，在一些情況下，低于上 述最小量可能是足夠的，而在其它情況下，必須超過所述上限。當給予較大的量時，建議將 這些劑量分成一天內的幾個單獨劑量。
[0107] 下列具體實施例解釋了本發(fā)明。
[0108] 除非另有說明，在下列測試和實施例中的百分比為重量百分比；份為重量份。對于 液體/液體溶液的溶劑比例、稀釋比例及濃度數(shù)值分別以體積計。
[0109] A.實施例 縮寫和首字母縮略詞： DCI 直接化學電離（在MS中） DMF 二甲基甲酰胺 DMS0 二甲基亞砜 ESI 電噴霧電離（在MS中） h 小時 HPLC 高壓，高效液相色譜 LC/MS 與液相色譜聯(lián)用的質譜 min 分鐘 MS 質譜 NMR 核磁共振譜 RT 室溫 Rt 保留時間（在HPLC中） t-Bu 叔丁基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 v/v 體積比(溶液的)。
[0110] HPLC和LC/MS方法： 方法 1 (LC-MS): 儀器：WatersACQUITYSQDUPLC系統(tǒng)；柱：WatersAcquityUPLCHSST3 1.8μ50x1mm;流動相A:1升水+0.25ml99%濃度的甲酸，流動相Β:1升乙腈+0.25ml99%濃度的 甲酸；梯度：〇. 〇分鐘90%A- 1. 2分鐘5%A- 2. 0分鐘5%A;烘箱溫度：50°C;流速：0. 40ml/ 分鐘；UV檢測：208-400nm。
[0111] 如果在以下本發(fā)明的合成中間體和工作實施例中，化合物以相應堿或酸的鹽的形 式給出，通過各個制備和/或純化方法得到的此類鹽的精確化學計量組成通常是未知的。 除非更清楚地指定，在此類鹽的情況中并不化學計量地理解名稱和結構式中的添加部分 (例如〃鹽酸鹽〃、〃三氟乙酸鹽〃、〃鈉鹽〃或〃XHC1〃、〃XCF3C00H〃、〃XNa+〃），而僅描述與 包括在其中的鹽形成組分相關的特征。
[0112] 這也相應適用于如果合成中間體或工作實施例或其鹽通過以溶劑合物(例如水合 物）形式描述的制備和/或純化方法得到，其化學計量組成(如果是定義類型的化學計量組 成）是未知的情形。
[0113] 起始化合物和中間體 實施例1A 5_氟-1-[ (3-氟吡啶-2-基）甲基]-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-甲酰亞胺酰胺乙酸 鹽
TO2013/004785,實施例14A，第69-70頁描述了該化合物的制備。
[0114] 實施例2A 3, 3-二氰基-2-(三氟甲基）丙烯酸甲酯
JournalofFluorineChemistry，1991，第 51 卷，# 3 第 323 - 334 頁描述了該化合物 的合成。
[0115] 實施例3A 2_ (二氰基甲基）_3, 3, 3-三氟-2-甲基丙酸甲酯
將3. 00g(14. 698mmol)實施例2A溶解于四氫呋喃（30ml)中并將該溶液冷卻至0°C。 然后逐滴添加7. 35ml(22. 047mmol)甲基氯化鎂（3M在THF中）以致溫度不超過5°C。在 添加結束后，將混合物再攪拌10分鐘。然后將1N含水鹽酸添加到該反應中，并隨后用乙酸 乙酯萃取該混合物。將各相分離并將含水相用乙酸乙酯再萃取兩次。合并的有機相用飽和 氯化鈉水溶液清洗，在硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮。然后將粗產物在硅膠上進行層析分離 (流動相：環(huán)己燒，然后環(huán)己烷：乙酸乙酯9:1 (v:v))。濃縮得到3. 24g(理論值的63%) 標題化合物。 ⑷W MU i IXI'V ?Α? w、《Η?<劣、對Κ 4杉κ
[0116]實施例4Α 4-氨基-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基）甲基]-1Η-吡唑并[3,4-b]吡 啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基）-5, 7-二氫-6H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-酮
首先將23. 0g(66. 023mmol)實施例1A放入叔丁醇（400ml)中，并加入13. 43g(119. 683mmol)叔丁醇鉀。隨后加入在叔丁醇（100ml)中的 21. 079g(95. 746mmol)實 施例3A，回流加熱該混合物過夜。冷卻之后，加入水，并在室溫下攪拌該反應混合物30分 鐘。濾出形成的沉淀并用水和一點乙醚清洗。在高真空下干燥固體。獲得16. 1g標題化 合物(理論值的51%)。
[0117]實施例5A 2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基）甲基]-1!1-吡唑并[3,4-13]吡啶-3-基}-4-碘-5-甲 基-5-(三氟甲基）-5, 7-二氫-6H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-酮
將798μL(5. 930mmol)亞硝酸異戊酯和286μL(3. 558mmol)二碘甲烷加入到在 二噁烷（15ml)中的565mg(1. 186mmol)實施例4A中，并在85°C下加熱該混合物4小 時。冷卻之后，在減壓下濃縮該混合物，將殘余物放入二氯甲烷中，加入硅藻土，然后在減壓 下濃縮該混合物。然后在硅膠上層析分離吸附在硅藻土上的粗化合物(流動相：環(huán)己烷：乙 酸乙酯梯度)。濃縮獲得297mg(理論值的42%)標題化合物。 U'MS ifiiLn：Fi "·' Slisr MS 5^^ fM-M] <400 MHi, 0.yS0-tk): - LKj 6ΛΗ(n, 7,45-7,4; IHs, CRi iHK 14? (ad !HK IH), U.43 ito's IHk
[0118] 工作實施例 實施例1 2- {5-氟-1- [ (3-氟吡啶-2-基）甲基]-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-基} -5-甲 基-5_ (二氣甲基）_4_ [ (3, 3, 3-二氣丙基）氨基]-5, 7-二氫-6H-R比略并[2, 3_d]啼 啶-6-酮
在可微波的反應容器中，將293mg(0.462mmol，純度約92%)的實施例5A溶解在1-甲 基-2-吡咯烷酮（4. 5ml)中，并加入126μL(1.409mmol) 3, 3, 3-三氟丙基-1-胺。然 后用隔膜密封該容器并在150°C下在